一种布立西坦速释制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种布立西坦速释制剂及其制备方法，属于药物制剂领域。本发明专利技术所述的速释制剂包括活性成分布立西坦或其盐和辅料，该速释制剂1g/100mL水溶液黏度为2

【技术实现步骤摘要】
一种布立西坦速释制剂及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及缓解布立西坦嗜睡、头晕、疲劳等精神性不良反应的一种布立西坦速释制剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]布立西坦(brivaracetam)，是由比利时UCB(优时比)制药公司开发的新一代抗癫痫药物，目前布立西坦已上市的剂型有三种：口服溶液、片剂、静脉注射液。欧洲上市的口服液用于辅助治疗成人、青少年和4岁以上儿童的部分性癫痫发作。
[0003]FDA资料显示，布立西坦是一种白色至灰白色结晶粉末，BCS分类为I类极易溶于水、缓冲液(pH 1.2、4.5和7.4)、乙醇、甲醇和冰醋酸，易溶于乙腈和丙酮，溶于甲苯，极微溶于正己烷。实验中还发现布立西坦味道苦涩、容易粘结。
[0004]布立西坦已上市制剂剂型主要有几种，分别是缓释颗粒、片剂、口服溶液、静脉注射液、输液等。片剂对吞咽困难的患者服用困难、口感差，对儿童患者也不容易精确控制给药剂量，影响治疗效果，专利技术人经实验还发现，低熔点的布立西坦在压片中接触冲模比表面积大，连续工业化生产使低熔点的布立西坦易软化而发生粘冲现象，不利于工业化生产，且导致活性成分的稳定性差。静脉注射液和输液在使用过程中容易引起患者皮肤红肿、疼痛甚至是炎症反应。将布立西坦制成口服溶液确实可以有效解决片剂口感差和不易精确控制给药剂量的问题，但由于制备口服溶液的某些辅料在水中难以溶解，静置后浓度不均匀且容易产生沉淀，制备工艺有一定复杂性，杂质较多，并且常使用防腐剂，难以制得符合相关标准的口服溶液。口溶膜载药量有限，很难完全发挥布立西坦的药效。
[0005]实际给药中还发现布瓦西坦存在以下问题：布瓦西坦原料药苦涩味道非常明显，不仅如此，布瓦西坦还因具有非常高的水溶解度(溶解度超过0.85g/mL)，因此在口腔中能迅速溶解；而味道是影响病人服药顺应性的重要因素。基于此，在制剂中掩盖其不良味道很重要，但普通掩味技术掩盖布瓦西坦的不良味道存在较大的难度。专利申请WO2010006929中提到了加入粘合剂聚维酮K30的抗粘结技术，还提到了加入甜味剂如阿斯巴甜和矫味剂如橙味香精的掩味技术，但专利技术人经过实验，发现并不能达到很好的掩味效果、且制粒过程容易发生粘结。
[0006]另外据官方报道，已公开的布立西坦制剂存在嗜睡、头晕、疲劳、恶心、呕吐、头疼等不良反应。总体来说，现有布立西坦公开制剂存在几点不足：1、具备最常见的不良反应嗜睡、头晕、疲劳、头疼、恶心、呕吐等精神性不良反应，严重影响患者的生活质量；2、容易粘结；3、掩味效果不理想。鉴于此，有必要提供一种副作用少、疗效好、抗粘、口感佳的布立西坦制剂，以弥补现有技术的不足。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的包括提供一种包括活性成分布立西坦或其盐和辅料的布立西坦速释制剂，该制剂能够缓解布立西坦所致的嗜睡、头晕、疲劳等副作用。所述组合物可进一步
制备成颗粒剂，湿法制粒效果非常优异，在避免粘结方面起到惊人的效果，掩盖布立西坦的不良味道出乎意料的好，口感佳，有效改善儿童、老人和其他难以吞咽患者服药顺应性。
[0008]本专利技术的目的还包括提供布立西坦速释制剂的制备方法，该方法简单、容易控制、成本低、环保、适合工业化大生产。
[0009]为实现上述至少一个目的，本专利技术采用一下技术方案：
[0010]本专利技术第一方面，提供了一种布立西坦速释制剂，其包括活性成分布立西坦或其盐和辅料，所述速释制剂的1g/100mL水溶液黏度为2
‑
150mpa.s，所述辅料包括增稠剂。
[0011]进一步优选地，所述速释制剂的1g/100mL水溶液黏度为40
‑
80mpa.s。
[0012]进一步地，所述辅料还包括填充剂、矫味剂、粘合剂。
[0013]进一步优选地，所述速释制剂为颗粒，所述活性成分在所述颗粒中的重量百分比为10
‑
30％，优选地，所述颗粒中的重量百分比为10％。
[0014]进一步优选地，其中填充剂的含量按速释制剂重量计为1
‑
60％，其中矫味剂的含量按速释制剂重量计为1
‑
60％，其中增稠剂的含量按速释制剂重量计为0.18
‑
10％，其中粘合剂的含量按速释制剂重量计为1
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10％。优选地，填充剂为60％，矫味剂为22％，增稠剂为1％，粘合剂为7％；优选地，填充剂为55％，矫味剂为23.6％，增稠剂为10％，粘合剂为1.4％；优选地，填充剂为50％，矫味剂为37％，增稠剂为1％，粘合剂为2％；优选地，填充剂为60％，矫味剂为38.82％，增稠剂为0.18％，粘合剂为1％。
[0015]进一步优选地，所述填充剂选自乳糖、蔗糖、果糖、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、糊精、预交化淀粉、玉米淀粉、微晶纤维素、环拉酸钠的任意一种或几种，更优选为蔗糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种。
[0016]进一步优选地，所述矫味剂选自蔗糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、甜菊苷、糖浆、香精、糖精钠、阿斯巴甜、三氯蔗糖、甜蜜素、安赛蜜的任意一种或几种，更优选为蔗糖、甘露醇、香精、阿巴斯甜、三氯蔗糖、安赛蜜；所述香精选自苹果香精、香蕉香精、甜橙香精、橘子香精、草莓香精。
[0017]进一步优选地，所述增稠剂选自黄原胶、卡拉胶、瓜尔胶、琼脂、羧甲纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、海藻酸钠、卡波姆、聚氧乙烯、聚维酮、聚丙烯酸等，更优选为黄原胶、瓜尔胶、羧甲纤维素钠。
[0018]进一步优选地，所述粘合剂选自交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、淀粉浆、聚乙烯醇、聚乙二醇、海藻酸钠和聚维酮的任意一种或几种，优选羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素,更优选为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，所述聚维酮优选为聚维酮K25、聚维酮K30、聚维酮K60、聚维酮K90。
[0019]本专利技术的颗粒剂可以采用本领域常规方法制备。在本专利技术的另一方面，提供了包括活性成分布立西坦或其盐和辅料的布立西坦速释制剂的制备方法，具体按照以下步骤制备：
[0020](1)填充剂粉碎过筛，备用；
[0021](2)称取处方量活性成分与矫味剂、增稠剂、粘合剂预混合，过筛备用；
[0022](3)将混合后物料转移至流化床中，设定进风温度、物料温度，采用纯化水为润湿剂进行制粒，控制水分在3％以内，筛分，控制80目以下细粉在12％以内备用；
[0023](4)分装。
[0024]所述设定进风温度优选为50
‑
70℃、物料温度优选为30
‑
40℃。
[0025]所述的布立西坦颗粒分装规格为：500mg颗粒/袋，布立西坦颗粒的用法用量：16岁以上癫痫患者，通常口服一次剂量为1袋，一日2次。将药品放入水杯中，加入适量的温水，混合到药液完全溶解后即可服用。一般每天剂量不要超过1.5g(即3袋)，或在医生指导本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种布立西坦速释制剂，其包括活性成分布立西坦或其盐和辅料，其特征在于，所述速释制剂的1g/100mL水溶液黏度为2
‑
150mpa.s，优选为40
‑
80mpa.s，所述辅料包括增稠剂。2.根据权利要求1所述的一种布立西坦速释制剂，其特征在于，所述辅料还包括填充剂、矫味剂、粘合剂。3.根据权利要求1
‑
2所述的一种布立西坦速释制剂，其特征在于，所述速释制剂为颗粒，所述活性成分在所述颗粒中的重量百分比为10
‑
30％，优选为10％。4.根据权利要求3所述的一种布立西坦速释制剂，其特征在于，以各组分占总成分质量百分比计，其中填充剂为1
‑
60％，矫味剂1
‑
60％，增稠剂0.18
‑
10％，粘合剂1
‑
10％；优选地，填充剂为60％，矫味剂为22％，增稠剂为1％，粘合剂为7％；优选地，填充剂为55％，矫味剂为23.6％，增稠剂为10％，粘合剂为1.4％；优选地，填充剂为50％，矫味剂为37％，增稠剂为1％，粘合剂为2％；优选地，填充剂为60％，矫味剂为38.82％，增稠剂为0.18％，粘合剂为1％。5.根据权利要求3所述的一种布立西坦速释制剂，其特征在于，所述填充剂选自乳糖、蔗糖、果糖、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、糊精、预交化淀粉、玉米淀粉、微晶纤维素、环拉酸钠的任意一种或几种，优选为蔗糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种。6.根据权利要求3所述的一种布立西坦速释制剂，其特征在于，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆平波，董海红，舒欣，陈扣群，
申请(专利权)人：江苏艾立康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：