【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药领域，具体而言涉及pf-06651600的l-谷氨酸盐及其制备方法。
技术介绍
1、pf-06651600，结构式见式ⅱ，是辉瑞公司研究开发的一个高选择性的口服生物利用janus激酶3(jak3)抑制剂，代表一种潜在的免疫调节治疗。由于其良好的疗效、安全性和adme特性，这种jak3特异性共价抑制剂已被用于斑秃、类风湿关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎的治疗。2018年9月5日，在一项二期研究的积极结果的支持下，fda授予pf-06651600治疗斑秃的“突破疗法”。
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3、近一半的药物分子都是以盐的形式存在和给药的。成盐可改善药物某些不理想的物理化学或者生物药学性质，如改变药物的溶解度或溶出度、降低引湿性、提高稳定性、改变熔点、改善研磨性能、便于制备纯化、提高渗透性等，选择合适的盐型用于药物开发十分有必要。
4、专利wo2015083028a1中公开了pf-06651600及其衍生物，对于l-谷氨酸盐未见报道。
5、文献org.process res.dev.2019,23,1872-1880；process development andscale up of a selective jak3 covalent inhibitor pf-06651600以及专利wo2020084435a1均报道了pf-06651600游离碱由于稳定性差，溶解度差的原因不适合成药。
6、专利wo2020084435a1报道了pf-06651600丙二酸盐、磷酸盐、对
7、zl202010545606.9公开了pf-06651600的马来酸盐；zl202010545607.3以及zl202010545609.2分别公布了pf-06651600dl-酒石酸盐和pf-06651600l-酒石酸盐，经专利技术人实验发现，这三件专利申请中公开的盐型与本专利技术相比，溶解度低，稳定性相对较差。
8、基于上述背景，筛选更多具有优良性质的pf-06651600的盐型，对于该化合物的成药性及其工业化生产具有重要意义。
技术实现思路
1、本专利技术目的在于克服现有技术的不足，筛选具有优良性质的pf-06651600的盐型，提供稳定性好、水溶性高、不易吸湿的pf-06651600l-谷氨酸盐及其制备方法。
2、本专利技术一方面提供了一种化合物(-)1-((2s,5r)-5-((7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮与l-谷氨酸形成的如式ⅰ所示的盐，
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4、本专利技术另一方面提供了所述盐的制备方法，包括以下步骤：室温下将(-)1-((2s，5r)-5-((7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮、l-谷氨酸分别溶于醇类溶剂或者醇类与水的混合物中，搅拌的条件下，将所得的l-谷氨酸的溶液滴加到(-)1-((2s，5r)-5-((7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮溶液中，搅拌1～4小时后，析出白色固体，继续搅拌6～8小时，将固体过滤，真空干燥，得到(-)1-((2s，5r)-5-((7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮l-谷氨酸盐；优选地，所述醇类溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或一种以上的混合物，进一步优选自乙醇。
5、优选地，溶解(-)1-((2s，5r)-5-((7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的溶剂体积为5.0～8.0v/w，v＝所用溶剂的体积，单位ml，w＝(-)1-((2s，5r)-5-((7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的质量，单位g；溶解l-谷氨酸的溶剂体积为20.0～25.0v/w，v＝所用溶剂的体积，单位ml，w＝l-谷氨酸的质量，单位g。
6、优选地，l-谷氨酸的用量为(-)1-((2s，5r)-5-((7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的0.55～1.0摩尔当量。
7、本专利技术还提供了所述式(ⅰ)的盐用于治疗斑秃、类风湿关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎的用途。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种化合物(-)1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮与L-谷氨酸形成的如式(Ⅰ)所示的盐，
2.权利要求1所述盐的制备方法，包括以下步骤：室温下将(-)1-((2S，5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮、L-谷氨酸分别溶于醇类溶剂或者醇类与水的混合物中，搅拌的条件下，将所得的L-谷氨酸溶液滴加到(-)1-((2S，5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮溶液中，搅拌1～5小时后，析出白色固体，继续搅拌6～8小时，将固体过滤，真空干燥，得到(-)1-((2S，5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮单L-谷氨酸盐。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或一种以上的混合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，
5.根据权利要求2-4所述的制备方法，其特征在于：溶解(-)1-((2S，5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的溶剂体积为5.0～8v/w，v＝所用溶剂的体积，单位ml，w＝(-)1-((2S，5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的质量，单位g；溶解L-谷氨酸的溶剂体积为20.0～25.0v/w，v＝所用溶剂的体积，单位ml，w＝L-谷氨酸的质量，单位g。
6.根据权利要求2-5所述的制备方法，其特征在于，所述L-谷氨酸的用量为(-)1-((2S，5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的0.55～1.0摩尔当量。
7.权利要求1所述盐在制备治疗斑秃、类风湿关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种化合物(-)1-((2s,5r)-5-((7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮与l-谷氨酸形成的如式(ⅰ)所示的盐，
2.权利要求1所述盐的制备方法，包括以下步骤：室温下将(-)1-((2s，5r)-5-((7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮、l-谷氨酸分别溶于醇类溶剂或者醇类与水的混合物中，搅拌的条件下，将所得的l-谷氨酸溶液滴加到(-)1-((2s，5r)-5-((7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮溶液中，搅拌1～5小时后，析出白色固体，继续搅拌6～8小时，将固体过滤，真空干燥，得到(-)1-((2s，5r)-5-((7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮单l-谷氨酸盐。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或一种以上的混合物...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵青，陆平波，
申请(专利权)人：江苏艾立康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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