【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种含利特昔替尼的磷脂复合物片剂及其制备方法。
技术介绍
1、利特昔替尼，通用名为ritlecitinib，是辉瑞公司研发与上市的一种特异jak3/tec激酶抑制剂，美国fda于2023年6月作为获批，对表达于肝细胞癌(tec)激酶家族中的酪氨酸激酶成员和janus激酶3(jak3)具有高选择性，可阻断导致斑秃的信号分子和免疫细胞活性，从而抑制免疫系统杀伤毛囊细胞，用于治疗斑秃、白癫风、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、银屑病和类风湿性关节炎。2023年10月19日，中国国家药品监督管理局批准了利特昔替尼在中国上市，适用于12岁及以上的青少年和成人重度斑秃患者。与第一代泛jak抑制剂相比，利特昔替尼在降低毒性方面更有优势。其化学名为1-((2s,5r)-5-((7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，结构式如下：
2、
3、目前临床ⅱ期研究中，使用的原料备用片剂(material sparing tablet)(mst)制剂以两种不同剂量(10mg和50mg片剂)的1-((2s,5r)-5-((7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮对甲苯磺酸盐(pf-06651600-15)的口服施用进行临床研究。但是，发现mst制剂是不稳定的，因为pf-06651600-15容易发生二聚化和寡聚化。此外，还观察到掺合物和片剂的外观的显著变化，其中样品随时间从白色变为黄色/棕色或表现出强烈的局部
4、cn202080091375.7公开了含pf-06651600-15的稳定立即释放片剂和胶囊制剂，其中所述制剂具有0.7％w/w或更少的1-((2s,5r)-5-((7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的二聚体和1.2％w/w或更少的总降解产物量。该申请中公开的稳定立即释放片剂和胶囊制剂通过改变赋形剂种类可提高利特昔替尼崩解速度、稳定性以及溶出度。但由于利特昔替尼具有良好的亲水性，易溶于水性溶剂，导致药物在胃肠道的吸收减少，疗效较差。利特昔替尼与磷脂结合形成复合物后可以改善药物的理化性质，增加脂溶性的同时提高药物的溶出度，所制得的口服片剂与含pf-06651600-15的稳定立即释放片剂和胶囊制剂相比，有关物质减少，长期稳定性提高，储存过程中不容易产生异物。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是解决上述问题，提供一种利特昔替尼磷脂复合物口服片剂，本专利技术制得的含利特昔替尼的磷脂复合物片剂通过形成磷脂复合物，增强药物脂溶性，提高药物溶出度，增加药物的吸收；稳定性放样中有关物质增长减少，稳定性得到显著改善，储存过程中不容易产生异物，同时制备工艺简单，适合工业化生产。
2、为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
3、本专利技术一方面提供了一种含利特昔替尼的磷脂复合物片剂，包括活性成分利特昔替尼、磷脂、填充剂1、填充剂2、崩解剂、润滑剂。
4、作为优选的技术方案，所述磷脂选自大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱中的一种或多种；进一步优选地，所述磷脂选自蛋黄卵磷脂或大豆磷脂。
5、作为优选的技术方案，所述活性成分利特昔替尼与磷脂的质量比为1:1～1:3；进一步优选的，所述活性成分利特昔替尼与磷脂的质量比为1:2。
6、作为优选的技术方案，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇中的一种或多种；进一步优选地，所述填充剂选自微晶纤维素和乳糖中的一种或多种。
7、作为优选的技术方案，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠的一种或多种；进一步优选地，所述崩解剂选自交联聚维酮。
8、作为优选的技术方案，所述润滑剂选自滑石粉、二氧化硅、二山嵛酸甘油酯中的一种或多种；进一步优选地所述润滑剂选自二山嵛酸甘油酯。
9、作为优选的技术方案，所述利特昔替尼占片剂总质量的10％，磷脂占片剂总质量的10％～30％，崩解剂占片剂总质量的5％，润滑剂占片剂总质量的2％，填充剂占片剂总质量的53％～73％，其中填充剂2与填充剂1的质量比为1:1.6～1:1.7。
10、本专利技术另一方面提供了利特昔替尼磷脂复合物片剂的制备方法，包括以下步骤：
11、(1)将活性成分利特昔替尼、蛋黄卵磷脂溶于有机溶剂中，于40℃条件下搅拌，复合反应2小时；
12、(2)复合反应结束后，于减压蒸发条件下除去有机溶剂，即得利特昔替尼磷脂复合物；
13、(3)将制得的利特昔替尼磷脂复合物与填充剂、崩解剂混合均匀，使用三维混合机掺合5分钟，将制得的颗粒过20目筛整粒，干燥；
14、(4)将过20目筛的润滑剂和干燥后的颗粒中放入三维混合机中，均匀掺和2分钟；
15、(5)将步骤(3)所得物料进行压片，即可制得利特昔替尼磷脂复合物片剂。
16、作为优选地技术方案，步骤(1)中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯以及丙酮中的一种或一种以上组合；进一步优选地，所述有机溶剂选自四氢呋喃。
17、作为优选地技术方案，步骤(1)中所述有机溶剂的用量应使利特昔替尼的反应浓度为5mg/ml。
18、本申请中所述的“和/或”的含义指的是各自单独存在或两者同时存在的情况均包括在内。
19、本申请中使用的术语“稳定立即释放片剂”是指立即释放制剂中二聚体形成的量为0.7％w/w或更少，并且在某些温度、相对湿度和时间段确定的在制剂中形成的总降解产物(包括二聚体)的量为1.2％w/w或更少，具体实施方法参照cn202080091375.7制得。
20、本专利技术提供的利特昔替尼磷脂复合物片剂通过形成磷脂复合物，增加药物脂溶性，提高药物在胃肠道的吸收，提高药物生物利用度，减少不良反应，提高药物溶出度，显著改善药物稳定性，储存过程中不容易产生异物。
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1.一种利特昔替尼磷脂复合物片剂，其特征在于，包括活性成分利特昔替尼、磷脂、填充剂1、填充剂2、崩解剂、润滑剂。
2.根据权利要求1所述的利特昔替尼磷脂复合物片剂，其特征在于，所述磷脂选自大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱中的一种或多种；优选地，所述磷脂选自蛋黄卵磷脂。
3.根据权利要求1所述的利特昔替尼磷脂复合物片剂，其特征在于，所述活性成分利特昔替尼与磷脂的质量比为1:1-1:3。
4.根据权利要求1所述的利特昔替尼磷脂复合物片剂，其特征在于，所述填充剂1和填充剂2各自独立选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、糊精中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的利特昔替尼磷脂复合物片剂，其特征在于，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的利特昔替尼磷脂复合物片剂，其特征在于，所述润滑剂选自滑石粉、二氧化硅、二山嵛酸甘油酯中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的利特昔替尼磷脂复合物片剂，其特征在于，所述利特昔替尼占片
8.根据权利要求1～7任一项所述的利特昔替尼磷脂复合物片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
9.根据权利要求7所述的利特昔替尼磷脂复合物片剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、丙酮中的一种或一种以上组合；优选地，所述有机溶剂选自四氢呋喃。
10.根据权利要求7所述的利特昔替尼磷脂复合物片剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述有机溶剂的用量应使利特昔替尼的反应浓度为5mg/ml。
...【技术特征摘要】
1.一种利特昔替尼磷脂复合物片剂，其特征在于，包括活性成分利特昔替尼、磷脂、填充剂1、填充剂2、崩解剂、润滑剂。
2.根据权利要求1所述的利特昔替尼磷脂复合物片剂，其特征在于，所述磷脂选自大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱中的一种或多种；优选地，所述磷脂选自蛋黄卵磷脂。
3.根据权利要求1所述的利特昔替尼磷脂复合物片剂，其特征在于，所述活性成分利特昔替尼与磷脂的质量比为1:1-1:3。
4.根据权利要求1所述的利特昔替尼磷脂复合物片剂，其特征在于，所述填充剂1和填充剂2各自独立选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、糊精中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的利特昔替尼磷脂复合物片剂，其特征在于，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的利特昔替尼磷脂复合物片剂，其特征在于，所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：陆平波，董海红，
申请(专利权)人：江苏艾立康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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