治疗癌症的方法和组合物技术

本发明专利技术提供了用于通过向对象施用第一试剂和第二试剂在所述对象中治疗癌症或肿瘤的方法和组合物，所述第一试剂破坏PD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗癌症的方法和组合物
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2019年03月12日提交的美国临时申请62/817231和2020年01月21日提交的美国临时申请62/963742的优先权，将其内容以引用的方式整体并入本文。
[0003]政府支持
[0004]本专利技术是在美国国立卫生研究院授予的基金号5T32HD55148
‑
10政府支持下作出的。美国政府对本专利技术享有一定权利。

技术介绍

[0005]免疫检查点阻断或免疫疗法是一种新的治疗方法，通过阻断包括CTLA
‑
4和PD
‑
1在内的T细胞中的抑制途径，重振肿瘤特异性T细胞以有效杀死癌细胞。近年来，针对免疫检查点分子的抗体作为新的癌症治疗剂引起了人们的关注。免疫检查点抑制剂通过抑制T细胞活化和功能的分子的抑制来促进T细胞的活化，并增强T细胞的抗肿瘤反应。在使用免疫检查点抑制剂进行治疗时，通过激活活体的免疫状态来消除癌症。
[0006]尽管基于免疫检查点阻断的药物在临床上取得了成功，但仍有很大一部分癌症患者对该疗法没有应答。因此，了解调节检查点阻断功效的要素对于开发更有效的疗法至关重要。

技术实现思路

[0007]本文描述了一种治疗方法，通过使用抗PD
‑
L1和PD
‑
L2抑制剂的联合疗法，将抗PD
‑
L1治疗的无应答者转化为应答者。本公开还显示了通过使用PD
‑
1和PD
‑
L2抑制剂的联合疗法，将抗PD
‑
1治疗的无应答者转化为应答者的方法。本公开进一步证明微生物群调节PD
‑
L2表达，并显示PD
‑
L2在抑制抗肿瘤免疫中的功能性意义。本公开还证明了破坏PD
‑
L2/RGMb相互作用增强了PD
‑
1或PD
‑
L1阻断的功效。
[0008]本文提供了用于在对象中治疗或预防癌症的方法和组合物。本文所述的方法包括向对象联合施用特异性结合PD
‑
L2的第一试剂和特异性结合PD
‑
1或PD
‑
L1的第二试剂。在一些实施方式中，本文所述的方法包括向对象联合施用特异性结合RGMb的第一试剂和特异性结合PD
‑
1或PD
‑
L1的第二试剂。
[0009]在一些实施方式中，本文所述的方法包括向对象施用第一试剂，其破坏RGMb、破坏PD
‑
L2或者破坏RGMb和PD
‑
L2之间的相互作用。在一些实施方式中，所述第一试剂与第二试剂联合施用。所述第二试剂可以是破坏PD
‑
1、破坏PD
‑
L1或者破坏PD
‑
1和PD
‑
L1之间的相互作用的试剂。试剂可以是抗体或其抗原结合片段、肽、小分子或者抑制性核酸。例如，所述第一试剂可以是抗体，并且所述抗体破坏RGMb、破坏PD
‑
L2或者破坏RGMb和PD
‑
L2之间的相互作用。
[0010]在一些实施方式中，所述方法包括向所述对象施用破坏PD
‑
L2/RGMb之间的相互作用的第一试剂和破坏PD
‑
1/PD
‑
L1之间的相互作用的第二试剂。在其他实施方式中，所述方法包括使用破坏PD
‑
L2/RGMb之间相互作用的试剂治疗微生态失调的患者。在进一步的实施
方式中，所述方法包括使用破坏PD
‑
L2/RGMb之间相互作用的试剂来治疗对PD
‑
1/PD
‑
L1阻断疗法无应答的患者。
[0011]第一试剂和第二试剂可以是本文所述的任何试剂(例如，抗体)。所述第一试剂可以是破坏RGMb的抗体、破坏PD
‑
L2的抗体或者破坏RGMb和PD
‑
L2之间相互作用的抗体。所述抗体可以是单克隆抗体、人源化抗体和/或双特异性抗体。
[0012]如本文所用，“破坏”分子的试剂包括降低分子水平、耗竭表达分子的细胞或者阻断或降低分子活性的任何试剂。破坏分子还包括破坏分子和其配体之间的相互作用。破坏两个分子之间(例如，PD
‑
L2/RGMb或PD
‑
1/PD
‑
L1之间)的相互作用包括将一个或多个靶分子或者表达所述一个或多个靶分子的细胞与调节、改变或阻断这两个分子之间相互作用的试剂接触。破坏两个分子之间的相互作用包括将表达所述分子之一的细胞与耗竭表达所述分子的细胞的试剂接触。例如，破坏两个分子与抗体之间的相互作用包括将表达至少一个所述分子的靶细胞与阻断抗体、中和抗体或耗竭抗体接触。破坏RGMb和PD
‑
L2之间的相互作用包括将靶细胞与阻断所述相互作用的试剂或者耗竭表达RGMb的细胞的试剂接触。
[0013]第二试剂可以是抗体，如阻断PD
‑
1的抗体、阻断PD
‑
L1的抗体、破坏PD
‑
1与其配体之间的相互作用的抗体或者破坏PD
‑
L1与其配体之间的相互作用的抗体。所述抗体可以是单克隆抗体、人源化抗体和/或双特异性抗体。
[0014]阻断PD
‑
1的抗体选自西米普利单抗(cemiplimab、REGN2810)、纳武单抗(nivolumab、BMS
‑
936558、MDX
‑
1106、ONO
‑
4538)、派姆单抗(pembrolizumab、MK
‑
3475、SCH 900475)、SHR1210、信利迪单抗(sintilimab、IBI308)、斯巴达珠单抗(spartalizumab、PDR001)、替雷利珠单抗(tislelizumab、BGB
‑
A317)、匹地利珠单抗(pidilizumab)、BCD
‑
100、特瑞普利单抗(toripalimab、JS001)、PF
‑
06801591、AB122、AK105、AMG 404、BCD
‑
100、BI 754091、F520、HLX10、HX008、JTX
‑
4014、LZM009、MEDI0680、MGA012、Sym021、TSR
‑
042、PSB205、MGD019、MGD013、AK104、XmAb20717、RO7121661和CX
‑
188。
[0015]阻断PD
‑
L1的抗体选自下组：阿特珠单抗(atezolizumab、MPDL3280A、RG7446、RO5541267)、德瓦鲁单抗(durvalumab、MEDI4736、ME本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种在对象中治疗或预防癌症的方法，其包括向所述对象联合施用第一试剂和第二试剂，所述第一试剂特异性结合PD
‑
L2，所述第二试剂特异性结合PD
‑
1或PD
‑
L1。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一试剂是抗体。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述第一试剂是阻断或破坏PD
‑
L2的抗体。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述阻断或破坏PD
‑
L2的抗体是单克隆抗体。5.根据权利要求3所述的方法，其中所述阻断或破坏PD
‑
L2的抗体是人源化抗体。6.根据权利要求3所述的方法，其中所述阻断或破坏PD
‑
L2的抗体是双特异性抗体。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述第二试剂是抗体。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述第二试剂是阻断PD
‑
1的抗体。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述阻断PD
‑
1的抗体是单克隆抗体。10.根据权利要求8所述的方法，其中所述阻断PD
‑
1的抗体是人源化抗体。11.根据权利要求8所述的方法，其中所述阻断PD
‑
1的抗体是双特异性抗体。12.根据权利要求8所述的方法，其中所述阻断PD
‑
1的抗体选自下组：西米普利单抗(REGN2810)、纳武单抗(BMS
‑
936558、MDX
‑
1106、ONO
‑
4538)、派姆单抗(MK
‑
3475、SCH 900475)、SHR1210、信利迪单抗(IBI308)、斯巴达珠单抗(PDR001)、替雷利珠单抗(BGB
‑
A317)、匹地利珠单抗、BCD
‑
100、特瑞普利单抗(JS001)、PF
‑
06801591、AB122、AK105、AMG 404、BCD
‑
100、BI 754091、F520、HLX10、HX008、JTX
‑
4014、LZM009、MEDI0680、MGA012、Sym021、TSR
‑
042、PSB205、MGD019、MGD013、AK104、XmAb20717、RO7121661和CX
‑
188。13.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述第二试剂是阻断PD
‑
L1的抗体。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述阻断PD
‑
L1的抗体是单克隆抗体。15.根据权利要求13所述的方法，其中所述阻断PD
‑
L1的抗体是人源化抗体。16.根据权利要求13所述的方法，其中所述阻断PD
‑
L1的抗体是双特异性抗体。17.根据权利要求13所述的方法，其中所述阻断PD
‑
L1的抗体选自下组：阿特珠单抗(MPDL3280A、RG7446、RO5541267)、德瓦鲁单抗(MEDI4736、MEDI
‑
4736)、阿维单抗(MSB0010718C)、FS118、BCD
‑
135、BGB
‑
A333、CBT
‑
502、CK
‑
301、CS1001、FAZ053、HLX20、KN035、MDX
‑
1105、MSB2311、SHR
‑
1316、TG
‑
1501、ZKAB001、INBRX
‑
105、MCLA
‑
145、KN046、M7824和LY3415244。18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述对象对免疫检查点抑制剂疗法无应答。19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述对象对抗PD
‑
1疗法或抗PD
‑
L1疗法无应答。20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中在施用所述第一试剂之前的一段时间内向所述对象施用至少一种抗生素。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述至少一种抗生素是万古霉素。22.根据权利要求20所述的方法，其中所述至少一种抗生素是新霉素。23.根据权利要求20所述的方法，其中所述至少一种抗生素是甲硝唑。24.根据权利要求20所述的方法，其中所述至少一种抗生素是氨苄西林。25.根据权利要求20至24中任一项所述的方法，其中在施用所述第一试剂之前的一段
时间内向患者施用至少两种抗生素。26.根据权利要求20至24中任一项所述的方法，其中在施用所述第一试剂之前的一段时间内向所述患者施用至少三种抗生素。27.根据权利要求20至24中任一项所述的方法，其中在施用所述第一试剂之前的一段时间内向所述患者施用至少四种抗生素。28.根据权利要求20至27中任一项所述的方法，其中所述一段时间是1周。29.根据权利要求20至27中任一项所述的方法，其中所述一段时间是3周。30.根据权利要求20至27中任一项所述的方法，其中所述一段时间是1个月。31.根据权利要求20至27中任一项所述的方法，其中所述一段时间是3个月。32.根据权利要求20至27中任一项所述的方法，其中所述一段时间是6个月。33.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中所述对象具有微生态失调。34.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中所述对象的胃肠道微生物群包含高水平的大肠杆菌或者来自并非拟杆菌门和厚壁菌门的门的细菌。35.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中向所述对象全身性施用所述第一试剂。36.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中口服施用所述第一试剂。37.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中胃肠外施用所述第一试剂。38.根据权利要求37所述的方法，其中静脉内施用所述第一试剂。39.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中向所述对象全身性施用所述第二试剂。40.根据权利要求1至38中任一项所述的方法，其中口服施用所述第二试剂。41.根据权利要求1至38中任一项所述的方法，其中胃肠外施用所述第二试剂。42.根据权利要求41所述的方法，其中静脉内施用所述第二试剂。43.根据权利要求1至42中任一项所述的方法，其中所述癌症是肺癌、乳腺癌、结肠癌、宫颈癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、胃肠道癌、肝癌、骨癌、血液系统癌症、神经组织癌、黑色素瘤、甲状腺癌、卵巢癌、睾丸癌、前列腺癌、宫颈癌、阴道癌或膀胱癌。44.根据权利要求1至43中任一项所述的方法，其中所述癌症包括肿瘤。45.根据权利要求44所述的方法，其中所述肿瘤是腺癌、肾上腺肿瘤、肛门肿瘤、胆管肿瘤、膀胱肿瘤、骨肿瘤、脑/CNS肿瘤、乳腺肿瘤、宫颈肿瘤、结直肠肿瘤、子宫内膜肿瘤、食管肿瘤、尤因肿瘤、眼肿瘤、胆囊肿瘤、胃肠道肿瘤、肾肿瘤、喉或下咽肿瘤、肝肿瘤、肺肿瘤、间皮瘤肿瘤、多发性骨髓瘤肿瘤、肌肉肿瘤、鼻咽肿瘤、神经母细胞瘤、口腔肿瘤、骨肉瘤、卵巢肿瘤、胰腺肿瘤、阴茎肿瘤、垂体肿瘤、原发性肿瘤、前列腺肿瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺肿瘤、软组织肉瘤、黑色素瘤、转移性肿瘤、基底细胞癌、梅克尔细胞肿瘤、睾丸肿瘤、胸腺肿瘤、甲状腺肿瘤、子宫肿瘤、阴道肿瘤、外阴肿瘤或Wilms肿瘤。46.根据权利要求1至45中任一项所述的方法，其中施用另外的试剂。47.根据权利要求46所述的方法，其中所述另外的试剂是化学治疗剂。48.根据权利要求46所述的方法，其中所述另外的试剂是另外的免疫检查点抑制剂。49.根据权利要求48所述的方法，其中所述另外的免疫检查点抑制剂包含特异性针对选自以下的免疫检查点蛋白的抗体或试剂：CTLA
‑
4、VISTA、B7
‑
H2、B7
‑
H3、B7
‑
H4、B7
‑
H6、ICOS、HVEM、CD160、gp49B、PIR
‑
B、KIR家族受体、TIM
‑
1、TIM
‑
3、TIM
‑
4、LAG
‑
3、BTLA、SIRPα(CD47)、CD48、2B4(CD244)、B7.1、B7.2、ILT
‑
2、ILT
‑
4、TIGIT、HHLA2、丁酰蛋白和A2aR。
50.一种在对象中治疗或预防癌症的方法，其包括向所述对象联合施用第一试剂和第二试剂，所述第一试剂特异性结合RGMb，所述第二试剂特异性结合PD
‑
1或PD
‑
L1。51.根据权利要求50所述的方法，其中所述第一试剂是抗体。52.根据权利要求50或权利要求51所述的方法，其中所述第一试剂是破坏RGMb的抗体。53.根据权利要求52所述的方法，其中所述破坏RGMb的抗体是单克隆抗体。54.根据权利要求52所述的方法，其中所述破坏RGMb的抗体是人源化抗体。55.根据权利要求52所述的方法，其中所述破坏RGMb的抗体是双特异性抗体。56.根据权利要求50至55中任一项所述的方法，其中所述第二试剂是抗体。57.根据权利要求50至56中任一项所述的方法，其中所述第二试剂是阻断PD
‑
1的抗体。58.根据权利要求57所述的方法，其中所述阻断PD
‑
1的抗体是单克隆抗体。59.根据权利要求57所述的方法，其中所述阻断PD
‑
1的抗体是人源化抗体。60.根据权利要求57所述的方法，其中所述阻断PD
‑
1的抗体是双特异性抗体。61.根据权利要求57所述的方法，其中所述阻断PD
‑
1的抗体选自下组：西米普利单抗(REGN2810)、纳武单抗(BMS
‑
936558、MDX
‑
1106、ONO
‑
4538)、派姆单抗(MK
‑
3475、SCH 900475)、SHR1210、信利迪单抗(IBI308)、斯巴达珠单抗(PDR001)、替雷利珠单抗(BGB
‑
A317)、匹地利珠单抗、BCD
‑
100、特瑞普利单抗(JS001)、PF
‑
06801591、AB122、AK105、AMG 404、BCD
‑
100、BI 754091、F520、HLX10、HX008、JTX
‑
4014、LZM009、MEDI0680、MGA012、Sym021、TSR
‑
042、PSB205、MGD019、MGD013、AK104、XmAb20717、RO7121661和CX
‑
188。62.根据权利要求50至56中任一项所述的方法，其中所述第二试剂是阻断PD
‑
L1的抗体。63.根据权利要求62所述的方法，其中所述阻断PD
‑
L1的抗体是单克隆抗体。64.根据权利要求62所述的方法，其中所述阻断PD
‑
L1的抗体是人源化抗体。65.根据权利要求62所述的方法，其中所述阻断PD
‑
L1的抗体是双特异性抗体。66.根据权利要求62所述的方法，其中所述阻断PD
‑
L1的抗体选自下组：阿特珠单抗(MPDL3280A、RG7446、RO5541267)、德瓦鲁单抗(MEDI4736、MEDI
‑
4736)、阿维单抗(MSB0010718C)、FS118、BCD
‑
135、BGB
‑
A333、CBT
‑
502、CK
‑
301、CS1001、FAZ053、HLX20、KN035、MDX
‑
1105、MSB2311、SHR
‑
1316、TG
‑
1501、ZKAB001、INBRX
‑
105、MCLA
‑
145、KN046、M7824和LY3415244。67.根据权利要求50至66中任一项所述的方法，其中所述对象对免疫检查点抑制剂疗法无应答。68.根据权利要求50至66中任一项所述的方法，其中所述对象对抗PD
‑
1疗法或抗PD
‑
L1疗法无应答。69.根据权利要求50至68中任一项所述的方法，其中在施用所述第一试剂之前的一段时间内向所述对象施用至少一种抗生素。70.根据权利要求69所述的方法，其中所述至少一种抗生素是万古霉素。71.根据权利要求69所述的方法，其中所述至少一种抗生素是新霉素。72.根据权利要求69所述的方法，其中所述至少一种抗生素是甲硝唑。73.根据权利要求69所述的方法，其中所述至少一种抗生素是氨苄西林。74.根据权利要求69至73中任一项...

【专利技术属性】
技术研发人员：F，
申请(专利权)人：哈佛大学校长及研究员协会，
类型：发明
国别省市：