作为EGFR抑制剂的新型大环化合物和衍生物制造技术

本发明专利技术涵盖式(I)的化合物其中基团R1至R3、A、B和L以及p和q具有权利要求和说明书中给出的含义，它们作为突变EGFR的抑制剂的用途，含有这种化合物的药物组合物以及它们作为药剂的用途/医学用途、尤其是作为用于治疗和/或预防肿瘤疾病的药剂的用途。预防肿瘤疾病的药剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为EGFR抑制剂的新型大环化合物和衍生物
[0001][0002]其中基团R1至R3、A、B和L以及p和q具有权利要求和说明书中给出的含义，它们作为突变EGFR的抑制剂的用途，含有这种化合物的药物组合物以及它们作为药剂的用途/医学用途、尤其是作为用于治疗和/或预防肿瘤疾病的药剂的用途。

技术介绍

[0003]表皮生长因子受体(EGFR)是转导有丝分裂信号的受体酪氨酸激酶。在大约12％至47％的具有腺癌组织学的非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤中发现了EGFR基因中的突变(Midha,2015)。在NSCLC肿瘤中发现的两种最常见的EGFR改变是EGFR基因的外显子19的短框内缺失(del19)和L858R(外显子21中的单个错义突变)(Konduri,2016)。这两种突变导致不依赖配体的EGFR激活，并且统称为EGFR M+。EGFR中的Del19和L858R突变使NSCLC肿瘤对用EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的治疗敏感。临床经验显示，在第1代、第2代和第3代EGFR TKI厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和奥希替尼的第1线中治疗的EGFR M+NSCLC患者中有大约60％
‑
85％的客观反应率(Mitsudomi,2010；Park,2016；Soria,2017；Zhou,2011)。这些反应表明EGFR M+NSCLC细胞和肿瘤的存活和增殖依赖于致癌EGFR活性，将del19或L858R突变的EGFR确立为用于治疗NSCLC的经验证的药物靶点和预测性生物标记物。第1代EGFR TKI厄洛替尼和吉非替尼以及第2代TKI阿法替尼被FDA批准用于EGFR M+NSCLC患者的1线治疗。
[0004]虽然在患者中肿瘤反应伴随着显著的肿瘤缩小，但是反应通常不持久，并且大多数患者在第1代和第2代EGFR TKI治疗后10至12个月内复发(Mitsudomi,2010；Park,2016；Soria,2017；Zhou,2011)。进展背后最突出的分子机制是在50％至70％的用第1代和第2代EGFR抑制剂治疗的患者中获得EGFR的继发性突变，即T790M(Blakely,2012；Kobayashi,2005)。此突变减弱了细胞测定中第1代和第2代TKI的抑制活性(参见表16中的数据)。
[0005]已经开发出在有或没有继发性T790M抗性突变的情况下有效抑制原发性EGFR突变del19和L858R的突变选择性和共价第3代EGFR TKI，诸如奥希替尼(Cross,2014；Wang,2016)。最近证明的第3代EGFR TKI奥希替尼在EGFR M+T790M阳性NSCLC的2线治疗中的功效在临床上证明肿瘤细胞的存活和增殖取决于突变的EGFR等位基因(2015；Mok,2016)。大约70％的先前用较早代的EGFR TKI治疗的EGFR M+T790M阳性患者对在2线中的奥希替尼治疗有反应。然而，在10个月的平均持续时间后发生疾病进展(Mok,2016)。对第3代EGFR TKI的获得性抗性背后的潜在机制已经在小群组患者中进行了研究，并且开始出现(Ou,2017)。最近的数据表明，一种主要的抗性机制是在接受奥希替尼TKI中复发的约20％
‑
40％的2线患者中获得三级EGFR突变C797S(Ortiz
‑
Cuaran,2016；Ou,2017；Song,2016；Thress,
2015；Yu,2015)。第3代TKI(诸如奥希替尼)经由残基C797与EGFR共价附接(Cross,2014；Wang,2016)。在细胞模型中，C797S突变消除了测试的第3代TKI的活性(Thress,2015)(参见表16中的数据)。在2线患者中，突变C797S优先与EGFR del19基因型一起发现，并且与T790M突变(顺式构型)位于相同的等位基因上(82％的C797S+患者)(Piotrowska,2017)。至关重要的是，在用奥希替尼治疗的2线患者中出现的EGFR del19/L858R T790M C797S顺式突变激酶变体(Ortiz
‑
Cuaran,2016；Ou,2017；Song,2016；Thress,2015；Yu,2015)无法再被第1代、第2代或第3代EGFR TKI抑制(Thress,2015)(参见表16中的数据)。基于在进行奥希替尼治疗时检测到C797S突变这一事实(Ortiz
‑
Cuaran,2016；Ou,2017；Song,2016；Thress,2015；Yu,2015)，EGFR del19/L858R T790M C797S患者中的肿瘤细胞存活和增殖很可能依赖于此突变的等位基因，并且可以通过靶向此等位基因来抑制。最近在用奥希替尼治疗的2线EGFR M+NSCLC患者中描述了发生率低于C797S的其他EGFR抗性突变：L718Q、L792F/H/Y和C797G/N(Bersanelli,2016；Chen,2017；Ou,2017)。
[0006]最近第3代EGFR TKI奥希替尼也在先前未治疗的EGFR M+NSCLC患者中显示出功效(Soria,2017)。在19个月的平均持续时间后发生疾病进展。虽然在1线奥希替尼治疗后的EGFR抗性突变谱尚未得到广泛研究，但是第一批可用数据也表明出现了消除奥希替尼活性的C797S突变(Ramalingam,2017)。
[0007]没有获批的EGFR TKI可以抑制EGFR del19/L858R T790M C797S变体(一种在2线奥希替尼治疗的患者进展后发生的等位基因)的事实突出了对下一代EGFR TKI(“第4代EGFR TKI”)的医学需求。无论是否存在两种常见的抗性突变T790M和C797S，尤其是EGFR del19 T790M C797S，此第4代EGFR TKI均应当有效抑制EGFR del19或L858R。这种第4代EGFR TKI的效用将通过化合物对另外的抗性突变(诸如潜在的奥希替尼抗性突变C797X(X＝S、G、N)和L792F/H/Y)的活性得到增强。所述分子对也没有T790M和/或C797S突变的EGFR del19或L858R变体的广泛活性将确保新的化合物作为单一疗法药剂可以有效应对患者肿瘤中预期的等位基因复杂性。为了促进有效的给药并且降低EGFR介导的靶向毒性，第4代EGFR TKI不应当抑制野生型EGFR。在人类激酶组中的高选择性将降低化合物的脱靶毒性。第4代EGFR TKI的另一个理想特性是有效地渗透到脑中(血脑屏障渗透)的能力，以便能够治疗脑转移和软脑膜疾病。最后，与现有EGFR TKI相比，第4代EGFR TKI应当显示出降低的抗性，以便增加在患者中反应的持续时间。
[0008]第4代EGFR TKI的上述特性将允许治疗用第3代TKI(诸如奥希替尼)进行2线治疗的患者(例如具有基因型EGFR del19/L858R T790M C797S)，所述患者目前没有靶向疗法治疗选择。此外，这些特性也有可能允许第4代EGFR TKI在较早本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物其中选自亚苯基和5
‑
6元杂亚芳基；p选自0、1、2和3；每个R1独立地选自R
a1
和R
b1
；R
a1
选自C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C4‑
10
环烯基、3
‑
10元杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基，其中所述C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C4‑
10
环烯基、3
‑
10元杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的R
b1
和/或R
c1
取代；每个R
b1
独立地选自
‑
OR
c1
、
‑
NR
c1
R
c1
、卤素、
‑
CN、
‑
C(O)R
c1
、
‑
C(O)OR
c1
、
‑
C(O)NR
c1
R
c1
、
‑
S(O)2R
c1
、
‑
S(O)2NR
c1
R
c1
、
‑
NHC(O)R
c1
、
‑
N(C1‑4烷基)C(O)R
c1
、
‑
NHC(O)OR
c1
、
‑
N(C1‑4烷基)C(O)OR
c1
和二价取代基＝O；每个R
c1
独立地选自氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C4‑
10
环烯基、3
‑
10元杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基，其中所述C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C4‑
10
环烯基、3
‑
10元杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的R
d1
和/或R
e1
取代；每个R
d1
独立地选自
‑
OR
e1
、
‑
NR
e1
R
e1
、卤素、
‑
CN、
‑
C(O)R
e1
、
‑
C(O)OR
e1
、
‑
C(O)NR
e1
R
e1
、
‑
S(O)2R
e1
、
‑
S(O)2NR
e1
R
e1
、
‑
NHC(O)R
e1
、
‑
N(C1‑4烷基)C(O)R
e1
、
‑
NHC(O)OR
e1
、
‑
N(C1‑4烷基)C(O)OR
e1
和二价取代基＝O；每个R
e1
独立地选自氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C4‑
10
环烯基、任选地被C1‑4烷基取代的3
‑
10元杂环基、C1‑4烷氧基
‑
C1‑4烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基和(C1‑4烷基)2氨基
‑
C1‑4烷基；选自亚苯基和5
‑
6元杂亚芳基；q选自0、1和2；每个R2独立地选自C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
CN、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷氧基和卤素；R3选自氢、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、卤素、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑4烷基)和
‑
N(C1‑4烷基)2；并且L选自直链C3‑7亚烷基、直链C3‑7亚烯基和直链C3‑7亚炔基，其中在此类直链C3‑7亚烷基、直链C3‑7亚烯基和直链C3‑7亚炔基中的一个或多个亚甲基
‑
CH2‑
任选地且独立地被选自氧、
‑
NH
‑
和
‑
N(C1‑4烷基)
‑
的基团/原子替代；其中此类直链在碳上可以任选地被选自C1‑4烷基、卤素和羟基的一个或多个相同或不同的取代基取代；其中在此类直链中的一个碳原子、两个碳原子或一个碳原子和一个氮原子可以任选地与C1‑5亚烷基桥接，其中在此类桥接的C1‑5亚烷基中的一个亚甲基
‑
CH2‑
可以任选地被氧替代以形成C3‑6碳环或3
‑
6元含氮和/或氧杂环；或其盐。2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中选自亚苯基和5
‑
6元杂亚芳基；p选自1、2和3；每个R1独立地选自R
a1
和R
b1
；R
a1
选自C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基，其中所述C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的R
b1
和/或R
c1
取代；每个R
b1
独立地选自
‑
OR
c1
、
‑
NR
c1
R
c1
、卤素、
‑
CN、
‑
C(O)R
c1
、
‑
C(O)OR
c1
、
‑
C(O)NR
c1
R
c1
和二价取代基＝O；每个R
c1
独立地选自氢、C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基，其中所述C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的R
d1
和/或R
e1
取代；每个R
d1
独立地选自
‑
OR
e1
、
‑
NR
e1
R
e1
、卤素、
‑
CN、
‑
C(O)R
e1
、
‑
C(O)OR
e1
、
‑
C(O)NR
e1
R
e1
和二价取代基＝O；每个R
e1
独立地选自氢、C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、任选地被...

【专利技术属性】
技术研发人员：H，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：