一种固相和液相结合制备亮丙瑞林的方法技术

本发明专利技术公开了一种固相和液相结合制备亮丙瑞林的方法，属于多肽合成技术领域，具体涉及一种液相载体及其应用，本发明专利技术公开了由3

【技术实现步骤摘要】
一种固相和液相结合制备亮丙瑞林的方法


[0001]本专利技术属于多肽合成
，具体涉及一种固相和液相结合制备亮丙瑞林的方法。

技术介绍

[0002]亮丙瑞林是一种促性腺激素释放激素类似物，它广泛用于治疗早熟、子宫内膜异位症、子宫肌瘤或绝经前乳腺癌等女性患者和前列腺癌等男性患者。亮丙瑞林的化学名为5
‑
氧代
‑
脯氨酰
‑
组氨酰
‑
色氨酰
‑
丝氨酰
‑
酪氨酰
‑
D
‑
亮氨酰
‑
亮氨酰
‑
精氨酰
‑
N
‑
乙基
‑
脯氨酰胺，肽序：H
‑
Pyr
‑
His
‑
Trp
‑
Ser
‑
Tyr
‑
D
‑
Leu
‑
Leu
‑
Arg
‑
Pro
‑
NH
‑
C2H5，分子量1209.41。现有固相合成法合成亮丙瑞林中，从碳端开始连接上所有氨基酸后，使用乙胺液体从树脂上切割下来，然而使用液体乙胺切割，需要在低温、带压力密封下进行，在工业化生产中不方便，难以大规模生产。开发亮丙瑞林的制备方法仍有重要意义。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的在于提供一种可用于合成亮丙瑞林的液相载体。
[0004]本专利技术为实现上述目的所采取的技术方案为：一种液相载体，包括：由3
‑
乙氧基
‑4‑
羟基苯甲醛与2
‑
(2
‑
乙氧基苯氧基)溴乙烷在含有碳酸钾的DMF中反应后经还原剂还原得到，还原剂为硼氢化钠。
[0005]优选地，液相载体的制备中，将碳酸钾加入DMF中，然后加入3
‑
乙氧基
‑4‑
羟基苯甲醛与2
‑
(2
‑
乙氧基苯氧基)溴乙烷，通氮气保护，在60
‑
80℃的温度下搅拌反应18
‑
48 h，加入去离子水析出沉淀，过滤，洗涤，干燥，得到苯甲醛类化合物；氮气保护下，将苯甲醛类化合物加入四氢呋喃溶液中，加入硼氢化钠，在30
‑
50℃的温度下搅拌反应2
‑
10 h，反应完成后，向溶液中加入去离子水析出沉淀，过滤，洗涤，干燥，得到液相载体。
[0006]更优选地，碳酸钾的使用量为DMF的0.6
‑
3 wt%。
[0007]更优选地，3
‑
乙氧基
‑4‑
羟基苯甲醛的添加量为DMF的2
‑
9 wt%。
[0008]更优选地，2
‑
(2
‑
乙氧基苯氧基)溴乙烷的添加量为DMF的3
‑
12 wt%。
[0009]更优选地，四氢呋喃溶液由四氢呋喃与甲醇混合，四氢呋喃溶液中甲醇的含量为4
‑
16 wt%。
[0010]更优选地，苯甲醛类化合物的使用量为四氢呋喃溶液的1
‑
4 wt%。
[0011]更优选地，硼氢化钠的使用量为苯甲醛类化合物的10
‑
50 wt%。
[0012]本专利技术的目的在于提供一种固液相结合制备亮丙瑞林的方法。
[0013]本专利技术为实现上述目的所采取的技术方案为：一种制备亮丙瑞林的方法，包括：采用上述液相载体在液相中进行片段合成；所述片段合成得到Fmoc
‑
Arg
‑
Pro
‑
O
‑
液相载体；将Fmoc
‑
Arg
‑
Pro
‑
O
‑
液相载体脱去液相载体后，与固相树脂结合，然后按亮丙瑞林
中氨基酸序列的顺序偶联氨基酸试剂得到亮丙瑞林基多肽树脂；将亮丙瑞林基多肽树脂切割后，分离出亮丙瑞林基多肽，然后进行乙胺化处理得到亮丙瑞林。本专利技术由3
‑
乙氧基
‑4‑
羟基苯甲醛与2
‑
(2
‑
乙氧基苯氧基)溴乙烷在含有碳酸钾的DMF中反应后经硼氢化钠还原得到液相载体，用液体载体合成Arg
‑
Pro片段，然后将Arg
‑
Pro片段与固相载体偶联，然后连续采用固相合成的方法偶联得到多肽，可以避免二酮哌嗪副反应，并将液相合成的时间长的缺点，与固相合成快速的优点结合，成功制备得到亮丙瑞林，为亮丙瑞林的合成提供一种新的方法，保证了亮丙瑞林的收率。
[0014]优选地，Fmoc
‑
Arg
‑
Pro
‑
O
‑
液相载体由Fmoc
‑
Arg(Pbf)
‑
OSu与Fmoc
‑
Pro
‑
O
‑
液相载体制备得到。
[0015]优选地，固相树脂为Wang树脂、Rink
‑
Amide
‑
AM树脂中任一种。
[0016]优选地，氨基酸试剂经含有HOBt、DIC的DMF溶液活化3
‑
30 min。
[0017]优选地，氨基酸试剂的偶联顺序为Fmoc
‑
Leu
‑
OH、Fmoc
‑
D
‑
Leu
‑
OH、Fmoc
‑
Tyr(tBu)
‑
OH、Fmoc
‑
Ser(tBu)
‑
OH、Fmoc
‑
Trp(Boc)
‑
OH、Fmoc
‑
His(Trt)
‑
OH、H
‑
Pyr
‑
OH。
[0018]优选地，切割中使用由TFA、EDT、H2O、TIS混合而成的切割试剂。
[0019]优选地，乙胺化处理由乙胺与亮丙瑞林基多肽在HOBt及DIC存在下反应处理。
[0020]优选地，Fmoc
‑
Pro
‑
O
‑
液相载体的制备中，将液相载体加入二氯甲烷中，搅拌溶解，混合均匀，然后加入Fmoc
‑
Pro
‑
OH、DIC和DMAP，在20
‑
40℃的温度下搅拌反应30
‑
90 min，加入乙腈结晶，过滤，得到Fmoc
‑
Pro
‑
O
‑
液相载体。
[0021]更优选地，Fm本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种液相载体，包括：由3
‑
乙氧基
‑4‑
羟基苯甲醛与2
‑
(2
‑
乙氧基苯氧基)溴乙烷在含有碳酸钾的DMF中反应后经还原剂还原得到，所述还原剂为硼氢化钠。2.一种制备亮丙瑞林的方法，包括：采用权利要求1所述的液相载体在液相中进行片段合成；所述片段合成得到Fmoc
‑
Arg
‑
Pro
‑
O
‑
液相载体；将Fmoc
‑
Arg
‑
Pro
‑
O
‑
液相载体脱去液相载体后，与固相树脂结合，然后按亮丙瑞林中氨基酸序列的顺序偶联氨基酸试剂得到亮丙瑞林基多肽树脂；将亮丙瑞林基多肽树脂切割后，分离出亮丙瑞林基多肽，然后进行乙胺化处理得到亮丙瑞林。3.根据权利要求2所述的一种制备亮丙瑞林的方法，其特征是：所述Fmoc
‑
Arg
‑
Pro
‑
O
‑
液相载体由Fmoc
‑
Arg(Pbf)
‑
OSu与Fmoc
‑
Pro
‑
O
‑
液相载体制备得到。4.根据权利要求2所述的一种制备亮丙瑞林的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：章砚东，涂仕前，魏祝宇，潘海良，
申请(专利权)人：浙江湃肽生物有限公司南京分公司，
类型：发明
国别省市：