一种氟苯咪唑的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种氟苯咪唑的制备方法，以4

【技术实现步骤摘要】
一种氟苯咪唑的制备方法


[0001]本专利技术属于有机化工
，也属于药物合成
，特别是涉及一种氟苯咪唑的制备方法。

技术介绍

[0002]氟苯咪唑(flubendazole)化学名5
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(4
‑
氟苯甲酰基)
‑
苯并咪唑
‑2‑
氧基甲酸甲酯，是我国于1983年合成的一种新人畜共用的广谱抗虫药，可抑制线虫吸收细胞内微管的聚合。对猪胃肠道内的多数线虫、绦虫及鸡胃肠道内的多数线虫等，均有极好的驱虫效果。
[0003]目前工业生产主要是以对氯苯甲酸为原料，通过硝化、傅克、氨化、还原、缩合一系列步骤后得到氟苯咪唑，虽然有些专利技术对现有的生产工艺做了一些改进，但仍然存在或多或少的问题，例如：专利CN201410354529.3中提到以铂碳等为催化剂，氢气为还原剂进行还原，代替传统的硫化钠还原，但因为其采用氢气进行还原，存在脱氟与羰基还原等问题，致使产物中杂质含量过高，并且需要增加氧化步骤，工业化难度增大，危险性大；专利CN201711123626.1中提到用氨水代替液氨进行取代胺化反应等，该方案虽然避免了液氨的使用，但是存在溶剂使用量较大，反应条件较为苛刻，反应时间长等问题。

技术实现思路

[0004]本专利技术所要解决的技术问题是：提供一种氟苯咪唑的制备方法，克服了现有技术的缺陷，工艺流程简单、反应条件温和，能实现工业化生产。
[0005]本专利技术的原理：
[0006]以4
‑
氟/>‑
三氯甲苯为原料，通过催化水解得到对氟苯甲酰氯，对氟苯甲酰氯再与多菌灵(N－(2－苯并咪唑基)－氨基甲酸甲酯)进行傅克反应得到氟苯咪唑。反应方程式如下：
[0007][0008]为解决上述技术问题，本专利技术的技术方案是：
[0009]一种氟苯咪唑的制备方法，包括以下步骤：
[0010]a.水解反应：将催化剂溶解于水中得到催化剂水溶液，将催化剂水溶液滴加到4
‑
氟
‑
三氯甲苯中，边滴加边搅拌，滴加完后再保温进行反应，反应完毕后蒸馏得到对氟苯甲酰氯(液体)；
[0011]b.傅克反应：将多菌灵溶解于有机溶剂中，然后加入无水氯化铝充分混合，控制温度，搅拌并滴加对氟苯甲酰氯，滴完后保温继续反应，然后蒸馏回收有机溶剂并得到氟苯咪
唑粗品；
[0012]c.精制：将氟苯咪唑粗品通过水洗、再用乙酸溶解、重结晶后得到氟苯咪唑产品。
[0013]优选的，所述的步骤a中催化剂为氯化锌或氯化铁，4
‑
氟
‑
三氯甲苯与催化剂的摩尔比为1:0.2～0.4，4
‑
氟
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三氯甲苯与水的摩尔比为1:1.1～1.3。
[0014]进一步的，所述的步骤a中催化剂为氯化锌，4
‑
氟
‑
三氯甲苯与催化剂的摩尔比为1:0.3，4
‑
氟
‑
三氯甲苯与水的摩尔比为1:1.2。
[0015]优选的，所述的步骤a中反应温度为50～90℃，搅拌速度为200～300rmp，滴加时间控制在50～70min，保温反应0.5～1.5h，蒸馏为低压蒸馏，真空度为
‑
0.09～
‑
0.095mpa，蒸馏温度为25～40℃。
[0016]进一步的，所述的步骤a中反应温度为60℃，滴加时间控制在1h，保温混合1h；搅拌速度为250rpm，蒸馏温度为30℃。
[0017]优选的，所述的步骤b中有机溶剂为甲酸或乙酸，多菌灵与有机溶剂的质量比为1:2～3，对氟苯甲酰氯与无水氯化铝的摩尔比为1:1.1～1.3，对氟苯甲酰氯与多菌灵的摩尔比为1:1.0～1.1，反应温度为10～20℃，搅拌速度为200～300rmp，滴加时间控制在50～70min，保温时间控制在2～4h，蒸馏为低压蒸馏，真空度为
‑
0.09～
‑
0.095mpa，蒸馏温度为60～70℃。
[0018]进一步的，所述的步骤b中有机溶剂为乙酸，多菌灵与乙酸的质量比为1:2.5，对氟苯甲酰氯与无水氯化铝的摩尔比为1:1.2，对氟苯甲酰氯与多菌灵的摩尔比为1:1.05，反应温度为15℃，搅拌速度为250rmp，滴加时间控制在1h，滴完后保温3h，蒸馏温度为65℃。
[0019]优选的，所述的步骤c中水洗温度为20～30℃，水与粗品质量比为2:1，搅拌30min后过滤，乙酸与粗品质量比为1.5:1，升温至85～90℃全溶后，再降温至5～10℃并保温30min后进行过滤。
[0020]进一步的，所述的步骤c中水洗温度为25℃，升温至90℃全溶后，再降温至5℃并保温30min后进行过滤。
[0021]由于采用了上述技术方案，本专利技术的有益效果是：
[0022]本专利技术摒弃了传统的先进行傅克反应后成环的方法，以4
‑
氟
‑
三氯甲苯和多菌灵为反应物，经水解反应和傅克反应两步合成氟苯咪唑，总收率最高可达87.77％。与现有技术相比，使用本工艺可以显著缩短反应流程，减少中间损失，无需经过高压加氢与氨化，反应条件相对温和，工业化难度低，具有很强的发展空间与竞争能力。
附图说明
[0023]下面结合附图和实施例对本专利技术进一步说明。
[0024]图1是本专利技术产物氟苯咪唑的液相色谱图。
具体实施方式
[0025]下面结合实施例，进一步阐述本专利技术。
[0026]实施例中未指明的实验参数均为前述技术方案中的优选参数，在具体的实施例中不在赘述。
[0027]实施例1
[0028]取7.66g(0.0562mol)氯化锌和4.05g(0.2249mol)水，搅拌溶解；取40g(0.1874mol)4
‑
氟
‑
三氯甲苯至四口烧瓶中，升温至70℃，控制搅拌转速300rpm，缓慢滴加氯化锌水溶液，滴加时间控制在1h左右，期间保持温度在70℃，滴加完后保温反应1h；反应完毕，在真空度
‑
0.09mpa，温度40℃下，减压蒸馏得到28.00g(0.1766mol)对氟苯甲酰氯，气相纯度100％，摩尔收率94.23％。
[0029]取35.45g(0.1854mol)多菌灵溶解于80g乙酸中，然后与28.25g(0.2119mol)无水氯化铝一起装入烧瓶中，控制搅拌转速300rpm，降温至15℃，滴加对氟苯甲酰氯溶液，滴加时间控制在50min左右，滴加完后搅拌保温4h。反应完毕，在真空度
‑
0.09mpa，温度70℃下，减压蒸馏回收乙酸得到粗品，经25℃水洗、1.5倍粗品质量的乙酸在90℃溶解后再降温至5℃保温30min重结晶，得到产品氟苯咪唑51.43g，液相纯度99.6％，摩尔收率92.59％。合计总摩尔收率87.25％。氟苯咪唑的液相色谱图见图本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氟苯咪唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：a.水解反应：将催化剂溶解于水中得到催化剂水溶液，将催化剂水溶液滴加到4
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氟
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三氯甲苯中，边滴加边搅拌，滴加完后再保温进行反应，反应完毕后蒸馏得到对氟苯甲酰氯；其中，催化剂为氯化锌或氯化铁，4
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氟
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三氯甲苯与催化剂的摩尔比为1:0.2～0.4，4
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氟
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三氯甲苯与水的摩尔比为1:1.1～1.3；反应温度为50～90℃，搅拌速度为200～300rmp，滴加时间控制在50～70min，保温反应0.5～1.5h，蒸馏为低压蒸馏，真空度为
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0.09～
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0.095mpa，蒸馏温度为25～40℃；b.傅克反应：将多菌灵溶解于有机溶剂中，然后加入无水氯化铝充分混合，控制温度，搅拌并滴加对氟苯甲酰氯，滴完后保温继续反应，然后蒸馏回收有机溶剂并得到氟苯咪唑粗品；其中，有机溶剂为甲酸或乙酸，多菌灵与有机溶剂的质量比为1:2～3，对氟苯甲酰氯与无水氯化铝的摩尔比为1:1.1～1.3，对氟苯甲酰氯与多菌灵的摩尔比为1:1.0～1.1，反应温度为10～20℃，搅拌速度为200～300rmp，滴加时间控制在50～70min，保温时间控制在2～4h，蒸馏为低压蒸馏，真空度为
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【专利技术属性】
技术研发人员：刘聪，李芳，陈士刚，刘嘉俊，吴青华，
申请(专利权)人：国邦医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：