用于肺腺癌诊断的标志物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种用于诊断或监测肺腺癌的代谢标志物及其筛选方法和应用，该代谢标志物体系选自D

【技术实现步骤摘要】
用于肺腺癌诊断的标志物及其应用


[0001]本专利技术涉及检测诊断
，具体涉及一种用于肺腺癌诊断的标志物及其筛选方法和应用。

技术介绍

[0002]根据组织病理学，肺癌主要分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)两类，非小细胞肺癌占比高达85％～90％。NSCLC进一步包括肺腺癌、肺鳞癌和大细胞癌，与小细胞癌相比其癌细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚，而其中最常见的肺癌亚型是肺腺癌。临床上，非小细胞肺癌在诊断时常常已进入为晚期。超过半数的非小细胞肺癌患者在确诊后1年内死亡，5年生存率不到20％。但是，早期肺癌患者5年生存率可高达90％以上。因此，对肺癌的早期诊断是肺癌患者获得良好预后以及减少死亡率的重要方法。
[0003]临床上确诊肺癌的手段主要依靠超声影像和肺穿刺。其中，超声诊断的灵敏度较低，而肺穿刺对患者的肺部有损伤，存在风险，不易推广，导致很多患者直到肺癌失代偿期才被确诊。有研究发现：基因分子可以作为肺癌诊断的标志物，但是单个基因诊断的敏感度与特异性亟待提高。
[0004]另外，美国国家肺部筛查试验(NLST)的数据表明，利用低剂量计算机断层扫描(LDCT)对高危人群进行早期肺癌筛查，可将肺癌死亡率降低20％，总死亡率降低7％(Bethesda,et al.Reduced lung
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cancer mortality with low
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dose computed tomographic screening.N Engl J Med.2011；365:395
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409.)。但是，LDCT存在辐射暴露和假阳性率高等问题，影响基于LDCT筛查在全球范围内的实用性。
[0005]代谢组学是继基因组学和蛋白质组学之后的一门新兴学科，是系统生物学的重要组成部分。代谢组学已经发展并迅速渗透到许多领域，其目的是通过监测生物液或组织中小分子代谢物的水平来研究生物系统中的整体代谢差异，并寻找代谢物与病理生理变化的相对关系。肿瘤的发生必然伴随有代谢的改变，但是在早期阶段，小分子代谢物的变化非常微弱，不容易被发现(Pei
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Hsuan,C.,Ling,C.,Kenneth,H.et al.Metabolic diversity in human non
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small cell lung cancer cells.Molecular Cell.2019,76,1
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14.Brandon,F.,Ashley,S.,Ralph,J.D.Metabolic reprogramming and cancer progression.Science.2020,April 10；368.)。大量研究表明，肿瘤的发生和发展与能量代谢密切相关，比如瓦博格效应(Warburg effect)、三羧酸循环(TCA)、糖酵解途径等，为满足癌细胞增殖提供能量需求(Vander Heiden,MG.,Cantley,LC.,Thompson,CB.Understanding the Warburg effect:the metabolic requirements of cell proliferation.Science 2009；324(5930):1029
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33.)。因此，基于血液或尿液的生物标记物或多重标记物组合可以补充LDCT筛查的缺陷，可能能够在实施肺癌筛查方面作出重大贡献。
[0006]在过去十年中，也有一些科学家尝试在肺癌筛查、诊断、预后等领域应用代谢组学，研究发现了一些在肺癌发生和发展过程中发生改变的代谢物和代谢通路，获得了一些
可靠的肺癌诊断生物标志物，例如Mathe,E.A.,Patterson,A.D.,Haznadar,M.et al.Noninvasive urinary metabolomic profiling identifies diagnostic and prognostic markers in lung cancer.Cancer Res.2014,74:3259
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3270.William,R.W.,Samir,H.,Brian,D.et al.Diacetylspermine is a novel prediagnostic serum biomarker for non
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small
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cell lung cancer and has additive performance with pro
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surfactant protein B.J Clin Oncol.2015,Nov 20；33(33):3880
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6.Agnieszka,K.,Szymon,P.,Mariusz,K.et al.Serum lipidome screening in patients with stage I non
‑
small cell lung cancer.Clin Exp Med.2019；19(4):505
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513.)。但这些研究基本上都是利用公共数据库的代谢物信息，大多数研究样本量不大，并且样本来源单一，筛选得到的代谢物针对早期肺癌筛查特异性不强，在实际临床应用中价值不大。

技术实现思路

[0007]基于此，有必要提供一种用于肺腺癌诊断的标志物及其筛选方法和应用，筛选得到的代谢标志物临床应用价值大，尤其能够适用于早期肺癌预测诊断。
[0008]本专利技术采用如下技术方案：
[0009]本专利技术提供一种用于诊断或监测肺腺癌的标志物，所述代谢标志物至少选自D
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半乳糖、高瓜氨酸、N6
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乙酰
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L
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赖氨酸、4
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羟基
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L
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脯氨酸、十六烷二酸、鸟嘌呤、谷氨酸、肌酸、丙氨酸、犬尿酸中的至少一种。
[0010]本专利技术提供一种用于诊断或监测肺腺癌的标志物，所述代谢标志物组合至少选自D
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半乳糖、高瓜氨酸、N6
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乙酰
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L
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赖氨酸、4
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羟基
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L
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脯氨酸、十六烷二酸、鸟嘌呤中的至少一种。进一步地，所述标志物组合还选自谷氨酸、肌酸、丙氨酸、犬尿酸中的至少一种。
[0011]在ROC曲线评价方法中，本专利技术中单个代谢标志物在ROC曲线下的面积AUC值为0.7～0.9。多个代谢物组的性能明显优于单个代谢物，ROC曲线下的面积AUC值为0.86～0.99，能够对早期肺腺癌患者进行有效诊断。
[0012]上述所述用于诊断或监测肺腺癌的代谢标志物在制备诊断或监测肺腺癌的代谢物数据库、试剂产品或者试剂盒中的应用。
[0013]本专利技术还提供一种试剂产品或者本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于诊断或监测肺腺癌的代谢标志物，其特征在于，所述代谢标志物至少选D
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半乳糖、高瓜氨酸、N6
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乙酰
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L
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赖氨酸、4
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羟基
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L
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脯氨酸、十六烷二酸、鸟嘌呤、谷氨酸、肌酸、丙氨酸、犬尿酸中的至少一种。2.根据权利要求1所述的用于诊断或监测肺腺癌的代谢标志物，其特征在于，所述代谢标志物选自D
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半乳糖、高瓜氨酸、N6
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乙酰
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L
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赖氨酸中至少一种。3.根据权利要求2所述的用于诊断或监测肺腺癌的代谢标志物，其特征在于，所述代谢标志物还选自4
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羟基
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L
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脯氨酸、十六烷二酸、鸟嘌呤中的至少一种。4.根据权利要求2或3所述的用于诊断或监测肺腺癌的代谢标志物，其特征在于，所述代谢标志物还选自谷氨酸、肌酸、丙氨酸、犬尿酸中的至少一种。5.权利要求1至4任一项所述的用于诊断或监测肺腺癌的代谢标志物在制备诊断或监测肺癌的代谢物数据库、试剂产品或者试剂盒中的应用。6.一种试剂产品或者试剂盒，其特征在于，包括权利要求1至4任一项所述的用于诊断或监测肺腺癌的代谢标志物的标准品。7.根据权利要求6所述的试剂产品或者试剂盒，其特征在于，还包括内标物和/或提取试剂。8.根据权利要求7所述的试剂产品或者试剂盒，其特征在于，所述内标物为L
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苯基丙氨酸。9.一种根据权利要求1至4任一项所述的用于诊断或监测肺腺癌的代谢标志物...

【专利技术属性】
技术研发人员：娄加陶，王琳，郭巧梅，乔理华，
申请(专利权)人：上海市第一人民医院，
类型：发明
国别省市：