一种荧光标记的帕瑞肽衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一种荧光标记的帕瑞肽衍生物及其用途，属于多肽药物制备技术领域，该帕瑞肽衍生物由香豆素类衍生物与帕瑞肽进行反应制得，生产效率高，该帕瑞肽衍生物的稳定性高，具有良好的荧光显像效果，与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、苯磺酰硫脲改性壳聚糖混合制得药物组合物，可应用于生长抑素受体高表达疾病的治疗。治疗。治疗。

【技术实现步骤摘要】
一种荧光标记的帕瑞肽衍生物及其用途


[0001]本专利技术属于多肽药物制备
，具体涉及一种荧光标记的帕瑞肽衍生物及其用途。

技术介绍

[0002]帕瑞肽又叫帕西瑞肽，是一种生长激素抑制剂类似物。帕瑞肽通过与生长抑素受体结合，发挥抑制性生物学作用，在治疗肢端肥大症、类癌及库欣病方面取得了显著的效果。
[0003]帕瑞肽本身结构稳定性差，见光、遇热易分解，长时间存放过程中容易发生降解产生杂质，导致帕瑞肽不稳定、质量不均匀，且使用过程中帕瑞肽的吸收代谢途径直接影响其使用效果，因此帕瑞肽的显像、可视化显得尤为重要。目前药物的显像标记主要通过放射性核素等途径来实现，但成本高、操作难度大，且会对人体产生危害。荧光标记是一种安全的显现方法，应用于帕瑞肽的吸收代谢研究可降低生产成本和操作难度。
[0004]现有技术中，专利CN111320673A公开了一种FITC标记的帕西瑞肽衍生物及其制备方法和应用，是将异硫氰酸荧光素与帕西瑞肽羟脯侧链上的氨基和赖氨酸侧链的氨基进行反应，合成帕西瑞肽衍生物，该衍生物性质稳定，具有良好的荧光显像效果，能够与生长抑素受体结合发挥药理学活性。目前对于荧光标记的帕瑞肽衍生物的研究较少，因此对帕瑞肽的结构进行修饰改性，开发新的具有荧光标记的帕瑞肽衍生物很有必要。

技术实现思路

[0005]本专利技术的主要目的在于克服现有技术中的不足，提供一种荧光标记的帕瑞肽衍生物。该帕瑞肽衍生物由香豆素类衍生物与帕瑞肽进行反应制得，生产效率高，稳定性高，具有良好的荧光显像效果，与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、苯磺酰硫脲改性壳聚糖混合制得药物组合物，可应用于生长抑素受体高表达疾病的治疗。
[0006]为解决上述技术问题，本专利技术的解决方案是：提供一种荧光标记的帕瑞肽衍生物，结构式如下式（I）所示：(I)。
[0007]本申请提供稳定性较高的帕瑞肽衍生物，其在常温、光照下不易分解，长时间储存
后产生的杂质少，弥补了帕瑞肽稳定性差的缺陷，这可能与帕瑞肽衍生物分子结构中引入的恶唑基团有关，能够减少酰胺基团的降解；此外还能增强帕瑞肽的活性，提高对生长抑素受体高表达疾病的治疗效果。
[0008]提供上述荧光标记帕瑞肽衍生物的制备方法，包括：步骤一、对醛基苯甲酸甲酯与盐酸羟胺反应得产物a；步骤二、产物a与N
‑
氯代丁二酰亚胺、丙炔醇反应得产物b；步骤三、产物b与三溴化磷反应得产物c；步骤四、产物c与7
‑
羟基香豆素反应得产物d；步骤五、产物d在酸性条件下水解，然后与三光气反应得到产物e；步骤六、产物e与帕瑞肽反应得目标化合物。
[0009]香豆素本身并无荧光，但取代后的香豆素衍生物具有很好的荧光性能，本专利技术利用具有香豆素感光基团的香豆素类衍生物中的酰氯基团与帕瑞肽的氨基反应对帕瑞肽的结构进行修饰改性，其合成效率高，所得帕瑞肽衍生物的稳定性大大提高，在常温、光照下不易分解，长时间储存后产生的杂质少，弥补了帕瑞肽稳定性差的缺陷，这可能与帕瑞肽衍生物分子结构中引入的恶唑基团有关，能够减少酰胺基团的降解；此外还能增强帕瑞肽的活性，提高对生长抑素受体高表达疾病的治疗效果。
[0010]具体地，步骤一中，反应条件为室温，溶剂为甲醇水溶液，催化剂为碳酸钾。
[0011]具体地，步骤一的具体操作步骤为：将对醛基苯甲酸甲酯溶于3
‑
5倍重量的甲醇水溶液中，搅拌加入盐酸羟胺，溶解后加入碳酸钾，室温搅拌反应2
‑
3 h，然后用蒸馏水和二氯甲烷萃取数次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到产物a；所述对醛基苯甲酸甲酯、盐酸羟胺的摩尔比为1∶1
‑
1.4。
[0012]具体地，步骤二中，反应条件为50
‑
60℃，溶剂为二氯甲烷，引发剂是质量比为1∶0.8
‑
1.5的吡啶和三乙胺。
[0013]具体地，步骤二的具体操作步骤为：将产物a溶于3
‑
5倍重量的二氯甲烷中，搅拌加入N
‑
氯代丁二酰亚胺，加热至50
‑
60℃溶解，接着加入丙炔醇，搅拌均匀后加入引发剂，搅拌反应2
‑
6 h，降至室温，经水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸馏除去溶剂，然后用石油醚进行洗脱，得到产物b；所述产物a、N
‑
氯代丁二酰亚胺、丙炔醇的摩尔比为1∶1.2
‑
1.5∶1
‑
1.4。
[0014]具体地，步骤三中，反应条件为0
‑
4℃，溶剂为二氯甲烷。
[0015]具体地，步骤三的具体操作步骤为：将产物b加入到2
‑
5倍重量的二氯甲烷中，0
‑
4℃搅拌溶解，加入三溴化磷，继续在0
‑
4℃搅拌反应3
‑
8 h，反应结束后加入蒸馏水，并用氢氧化钠溶液调节pH至中性，用二氯甲烷萃取数次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、减压蒸馏除去溶剂，然后用石油醚/乙酸乙酯进行洗脱，得到产物c；所述产物b、三溴化磷的摩尔比为1∶1
‑
1.2。
[0016]具体地，步骤四中，反应条件为50
‑
60℃，溶剂为丙酮，催化剂为碳酸钾。
[0017]具体地，步骤四的具体操作步骤为：将产物c溶于8
‑
15倍重量的丙酮中，加入7
‑
羟基香豆素、碳酸钾，50
‑
60℃搅拌反应3
‑
5 h，过滤、减压蒸馏除去溶剂，用石油醚/乙酸乙酯进行洗脱，即得产物d；所述产物c、7
‑
羟基香豆素、碳酸钾的摩尔比为1∶1.2
‑
1.5∶2
‑
3。
[0018]具体地，步骤五中，反应条件为室温，溶剂为四氢呋喃，引发剂是吡啶。
[0019]具体地，步骤五的具体操作步骤为：将产物d溶于5
‑
10倍重量的四氢呋喃中，利用盐酸溶液调节pH至3
‑
4，通入氮气，加入三光气，0
‑
4℃下加入引发剂，搅拌20
‑
50 min，升至室温，继续搅拌反应不少于12 h，室温冷凝6
‑
8 h，结晶出过量的三光气，经抽滤、减压蒸馏得到产物e；所述产物d、三光气的摩尔比为1∶1
‑
1.2。
[0020]具体地，步骤六中，反应条件为0
‑
4℃，溶剂为二氯甲烷，反应液pH为9
‑
10。
[0021]具体地，步骤六的具体操作步骤为：将产物e溶于5
‑
10倍重量的二氯甲烷中，0
‑
4℃下加入帕瑞肽，利用氢氧化钠溶液调节pH至9
‑
10，搅拌反应1
‑
2 h，过滤，用盐酸溶液调节滤液pH至2
‑
3，经过滤、水洗、烘干得本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种荧光标记的帕瑞肽衍生物，其特征在于，结构式如下式所示：。2.根据权利要求1所述的荧光标记的帕瑞肽衍生物，其特征在于，其制备方法如下：步骤一、对醛基苯甲酸甲酯与盐酸羟胺反应得产物a；步骤二、产物a与N
‑
氯代丁二酰亚胺、丙炔醇反应得产物b；步骤三、产物b与三溴化磷反应得产物c；步骤四、产物c与7
‑
羟基香豆素反应得产物d；步骤五、产物d在酸性条件下水解，然后与三光气反应得到产物e；步骤六、产物e与帕瑞肽反应得目标化合物。3.权利要求1或2所述荧光标记的帕瑞肽衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗生长抑素受体高表达疾病的药物组合物中的应用。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述疾病为肢端肥大症或库欣病。5.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1或2所述荧光标记的帕瑞肽衍生物或其药学上可接受的盐，含量为0.01
‑
0.8 wt%。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，还包含0...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐烨扬，汪岳斌，吴潇钿，马奔，
申请(专利权)人：浙江湃肽生物有限公司南京分公司，
类型：发明
国别省市：