一种具有JAK激酶抑制活性的注射液及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于药物领域，具体涉及一种具有JAK激酶抑制活性的注射液及其制备方法和用途，在每1000毫升具有JAK激酶抑制活性的注射液中包括：活性成分10～20g；渗透压调节剂5～10g；注射用水加至1000mL；用pH调节剂调节所述具有JAK激酶抑制活性的注射液的pH值；所述具有JAK激酶抑制活性的注射液的pH值为6.2～6.7。所述注射液无色澄清，不含有机溶剂，安全性更高，通过将注射液的pH值控制为6.2～6.7，使得注射液稳定性好。使得注射液稳定性好。

【技术实现步骤摘要】
一种具有JAK激酶抑制活性的注射液及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于药物领域，具体涉及一种具有JAK激酶抑制活性的注射液及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]Janus激酶(JAK)属于酪氨酸激酶家族，由JAK1，JAK2，JAK3和TYK2组成，它在细胞因子信号传导中起重要的作用，JAK/STAT信号通路是一条由多种细胞因子受体刺激的信号转导通路，这些因子包括白介素类(如IL
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2～7，IL
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9，IL
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10，IL
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15，IL
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21等)、干扰素类(IFN
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α，IFN
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β)、促红细胞生成素等，其在参与免疫调节、免疫细胞增殖等生物学过程中起关键作用。JAK/STAT转导途径的异常活化与多种疾病有关，如常见的变态反应(哮喘)、自身免疫疾病(移植排斥、类风湿性关节炎、多发性硬化)以及实体与血液恶性肿瘤，例如白血病和淋巴瘤。
[0003]具有式Ⅰ结构的化合物是一种新型的JAK激酶抑制剂，式中，R1代表氢、羰基、取代或不取代的C1
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C5烷基，R2代表取代或不取代的C1
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C6烷基、取代或不取代的C1
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C6烷基羰基，其中，当所述R1代表取代的C1
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C5烷基时，取代基为氟，当所述R1代表不取代的C1
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C5烷基时，所述R1选自下述结构之一：当所述R2代表取代的C1
‑<br/>C6烷基时，取代基为氰基或氟，当所述R2代表取代的C1
‑
C6烷基羰基时，取代基为氟、氨基、苯基或吡啶基。具有式Ⅰ结构的化合物作为JAK激酶抑制剂对于肿瘤药物的开发具有重要意义。
[0004]注射液系指药物制成的供注入体内的无菌溶液，吸收快，作用迅速。特别是静脉注射，药液可直接进入血循环，并且因注射液不经胃肠道，故不受消化系统及食物的影响，因此剂量准确，作用可靠。现有技术中仅对具有式Ⅰ结构的化合物进行了研究，并没有关于该化合物的注射液的相关报道。

技术实现思路

[0005]为了克服现有技术中存在的上述不足，本专利技术的目的在于提供一种具有JAK激酶抑制活性的注射液及其制备方法和用途，以解决现有技术中没有关于具有式Ⅰ结构的化合物的注射液的相关报道的问题。
[0006]为实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0007]第一方面，本专利技术提供了一种具有JAK激酶抑制活性的注射液，在每1000毫升具有JAK激酶抑制活性的注射液中包括：
[0008]活性成分
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10～20g；
[0009]渗透压调节剂
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5～10g；
[0010]注射用水
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加至1000mL；
[0011]用pH调节剂调节所述具有JAK激酶抑制活性的注射液的pH值；
[0012]所述具有JAK激酶抑制活性的注射液的pH值为6.2～6.7；
[0013]所述活性成分为具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：
[0014][0015]式中，R1代表氢、羰基、取代或不取代的C1
‑
C5烷基；R2代表取代或不取代的C1
‑
C6烷基、取代或不取代的C1
‑
C6烷基羰基；其中，当所述R1代表取代的C1
‑
C5烷基时，取代基为氟；当所述R1代表不取代的C1
‑
C5烷基时，所述R1选自下述结构之一：
[0016][0017]当所述R2代表取代的C1
‑
C6烷基时，取代基为氰基或氟；
[0018]当所述R2代表取代的C1
‑
C6烷基羰基时，取代基为氟、氨基、苯基或吡啶基。
[0019]本专利技术提供的注射液无色澄清，不含有机溶剂，安全性更高，通过将注射液的pH值控制为6.2～6.7，使得注射液稳定性好。
[0020]优选的是，所述活性成分为式(1)
‑
(28)所示的化合物中的至少一种：
[0021][0022][0023]上述任一方案中优选的是，所述渗透压调节剂为氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、甘油中的至少一种。
[0024]上述任一方案中优选的是，所述pH调节剂为盐酸、醋酸、枸橼酸中的至少一种。
[0025]第二方面，本专利技术提供了一种根据第一方面所述的具有JAK激酶抑制活性的注射液的制备方法，包括如下步骤：
[0026]S1、将处方量的所述渗透压调节剂溶于60％～90％处方量的所述注射用水中，得到溶液A；
[0027]S2、向所述溶液A中加入处方量的所述活性成分，同时用所述pH调节剂调节所述溶液A的pH值，控制所述溶液A的pH值为6.0～6.6，得到溶液B；
[0028]S3、向所述溶液B中加所述注射用水至处方量，得到溶液C；
[0029]S4、将所述溶液C用一个0.45μm和一个0.22μm的微孔滤芯除菌过滤后，得到滤液，对所述滤液进行分装、充氮气、加塞、轧盖，得灌装液，之后灭菌，得具有JAK激酶抑制活性的注射液。
[0030]本专利技术提供的制备方法的有益效果：(1)制备方法工艺简单，操作方便，适合大规模工业化生产；(2)本专利技术通过控制所述溶液A的pH值为6.0～6.6，能提高活性成分的溶解度，从而缩短活性成分溶解时间；(3)本专利技术最终制备的注射液的pH值为6.2～6.7，可以提高注射液的稳定性。
[0031]优选的是，在所述将处方量的所述渗透压调节剂溶于60％～90％处方量的所述注射用水中之前，还包括：称取60％～90％处方量的所述注射用水，液面下充氮气，控制所述注射用水中的溶氧量小于2mg/L。
[0032]上述任一方案中优选的是，在步骤S1中，所述注射用水的温度为20～40℃。
[0033]上述任一方案中优选的是，在步骤S4中，所述微孔滤芯为聚醚砜微孔滤芯。
[0034]上述任一方案中优选的是，在步骤S4中，所述灭菌步骤为将所述灌装液置于水浴灭菌柜中，121℃条件下，灭菌15min。
[0035]第三方面，本专利技术提供了一种如第一方面所述的具有JAK激酶抑制活性的注射液作为JAK抑制剂在制备用于预防和/或治疗与JAK异常相关的肿瘤疾病药物中的用途。
具体实施方式
[0036]为了使本专利技术要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。
[0037]除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本专利技术所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有JAK激酶抑制活性的注射液，其特征在于，在每1000毫升具有JAK激酶抑制活性的注射液中包括：活性成分
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10～20g；渗透压调节剂
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5～10g；注射用水
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加至1000mL；用pH调节剂调节所述具有JAK激酶抑制活性的注射液的pH值；所述具有JAK激酶抑制活性的注射液的pH值为6.2～6.7；所述活性成分为具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：式中，R1代表氢、羰基、取代或不取代的C1
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C5烷基；R2代表取代或不取代的C1
‑
C6烷基、取代或不取代的C1
‑
C6烷基羰基；其中，当所述R1代表取代的C1
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C5烷基时，取代基为氟；当所述R1代表不取代的C1
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C5烷基时，所述R1选自下述结构之一：当所述R2代表取代的C1
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C6烷基时，取代基为氰基或氟；当所述R2代表取代的C1
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C6烷基羰基时，取代基为氟、氨基、苯基或吡啶基。2.根据权利要求1所述的具有JAK激酶抑制活性的注射液，其特征在于，所述活性成分为式(1)
‑
(28)所示的化合物中的至少一种：
3.根据权利要求1所述的具有JAK激酶抑制活性的注射液，其特征在于，所述渗透压调节剂为氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、甘油中的至少一种。4.根据权利要求1所述的具有JAK激酶抑制活性的注射液，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：霍志强，吕永磊，戴信敏，
申请(专利权)人：北京鑫开元医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：