本发明专利技术提供了一种防治干性黄斑病变和视网膜光损伤的眼用制剂，它是由治疗眼病的活性成分和眼用制剂载体或辅料组成的制剂；所述治疗眼病的活性成分为腺苷酸活化蛋白激酶激活剂和/或抗炎症类活性成分；所述眼用制剂载体或辅料含有如下成分：表面活性剂、离子型高分子和溶剂。本发明专利技术眼用制剂能够通过滴眼给药的方式，携载(包裹)腺苷酸活化蛋白激酶激活剂和/或抗炎症类活性成分穿过眼前段，输送到眼后段防治干性黄斑病变和视网膜光损伤，具有极为优良的临床使用价值和非常积极的社会意义。为优良的临床使用价值和非常积极的社会意义。为优良的临床使用价值和非常积极的社会意义。
【技术实现步骤摘要】
一种滴眼给药防治干性黄斑病变和视网膜光损伤的眼用制剂
[0001]本专利技术属于眼用药物领域，具体涉及一种滴眼给药防治干性黄斑病变和预防视网膜光损伤的眼用制剂。
技术介绍
[0002]眼底疾病患者众多，仅中国患者数量已逾数千万，随着社会日益老龄化，电子产品的普及，发病率将会逐年上升；常见的眼底疾病有糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变、年龄相关性黄斑病变、视网膜静脉阻塞、病理性近视、地图样萎缩、眼部肿瘤、非感染性眼内炎等，可能导致视力下降甚至失明，严重影响人们生活质量。
[0003]年龄相关性黄斑病变(AMD)分为干性和湿性，干性AMD以地图样萎缩为特征，湿性AMD以脉络膜新生血管(CNV)为主要特征。在对AMD的治疗探索中，Chen等人分析了68205位糖尿病人13年的病例(中国台湾，2001～2013 年)，发现口服二甲双胍(Metformin，CAS号：657
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9)的2型糖尿病人发生AMD的风险显著低于不服用二甲双胍的病人；服用二甲双胍剂量越高，降低AMD风险越明显(Yu
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Yen Chen et al.,Association between Metformin anda Lower Risk of Age
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Related Macular Degeneration in Patients with Type 2 Diabetes,Journal of Ophthalmology,Volume 2019,Article ID 1649156,9pages)。 Brown等人跟踪分析了7788位糖尿病人7年的病例(美国佛罗里达州)发现口服二甲双胍可能对AMD的发生或发展有治疗作用；还发现与不服用二甲双胍的病人比较，大剂量服用组(2年>1110g二甲双胍)可最大程度(25％)降低开角型青光眼的发生(Emily E.Brown et al.,The Common Antidiabetic DrugMetformin Reduces Odds of Developing Age
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Related Macular Degeneration， IOVS，April 2019，Vol.60(5):1470
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77)。多西环素(又称强力霉素，Doxycycline， CAS号:564
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0)作为广谱抗菌药物已在临床使用多年，通常口服剂量为 100mg/天。近年来多项研究表明低剂量强力霉素(20
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40mg/天)对慢性炎症如酒糟鼻(rosacea)等有明显作用(R.D.Caprio et al.,Anti
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Inflammatory Propertiesof Low and High Doxycycline Doses:An In Vitro Study,Mediators ofInflammation,Vol.2015,Article ID 329418,10pages)。一项随机，双盲，安慰剂对照的三期临床试验(TOGA；NCT01782989)表明，商品名为 (40mg doxycycline)的多西环素胶囊，每天一次，服用24个月，对眼底地图样萎缩的干性年龄相关性黄斑病变的改善也有明显作用。
[0004]视网膜光化学损伤可致感光细胞凋亡和视网膜变性，严重者导致视力丧失。Xu等人研究了注射二甲双胍是否对动物眼有保护作用，在做光照破坏试验之前给小鼠玻璃体腔注射二甲双胍(最高500mg/Kg/天，持续7天)几乎可以完全保护光损伤，明显地保护了视网膜结构和感光细胞。研究结果表明二甲双胍在眼局部激活视网膜上的AMPK(adenosine mono
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phosphate
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activated protein kinase，腺苷酸活化蛋白激酶)对保护感光细胞和视网膜色素上皮细胞病变很重要(Xu et al.,Stimulation of AMPK prevents degeneration ofphotoreceptors and the retinal pigment epithelium,PNAS,2018,
115(41): 10475
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10480)。
[0005]上述研究结果证明了二甲双胍、硫辛酸(lipoic acid，CAS号：62
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4)、白藜芦醇(Resveratrol，CAS号：501
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0)、多西环素等药物对AMD的治疗、预防视网膜光损伤的有效性，但均涉及口服给药或玻璃体注射等给药方式。
[0006]目前的临床眼科给药通常有3种途径：
⑴
结膜囊给药(滴眼)：药物通过角膜进入前房水后可以扩散分布到虹膜、睫状体，但晶状体和玻璃体膜的屏障作用，使药物难以进入晶状体和玻璃体；
⑵
眼部注射给药：包括结膜下注射、眼前房注射、玻璃体注射、眼球后注射和眼眶注射，注射给药可以使药物直接抵达治疗部位，但注射是创伤性的，存在潜在危险，如前房注射产生疼痛，畏光，流泪，前房浑浊，出血，角膜内皮细胞损害，外伤性白内障等；玻璃体注射会出现晶状体浑浊，玻璃体机化，视网膜/视神经损害等；
⑶
全身给药包括口服给药，静脉给药：药物在体内一般大多聚集在肝脏，肾脏或肺脏，受到血
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视网膜屏障(blood retinal barrier，BRB)的阻碍，抵达眼球组织的浓度较低，同时全身尤其是主要脏器承受了不必要的毒副作用。尤其是口服多西环素可能引起全身副作用，包括皮肤并发症(包括光敏反应和皮肤损伤)、胃肠道副作用(呕吐、腹泻、消化不良)、影响骨和牙齿生长等不良反应。
[0007]目前临床上为了使药物穿过眼屏障，通常采用的是眼球玻璃体注射、或玻璃体植入(眼内插入)等技术手段，把药物输送到患者玻璃体，治疗眼后段疾病(凌沛学主编《眼科药物与制剂学》，中国轻工业出版社，2010，P3； Wang et.al.,Mediators of Inflammation,Vol.2013,Article ID 780634； Luaces
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guez et al.,Pharmaceutics，2018,10,66)。但药物玻璃体注射或玻璃体植入操作是创伤性给药，需要经过专门培训的眼科医师在手术室等无菌环境下操作；因为操作有创伤性可能会出现并发症，如高眼压、白内障、医源性感染性眼内炎、玻璃体出血、视网膜损伤等；操作条件及操作环境要求高，必须在有条件的医院进行；生物药眼用注射剂生产成本和使用成本高；同时亦存在治疗时机上因为医疗条件限制而延误治疗的情况发生，调整给药方案灵活性差(M.HATA et al.,RETINA，37:1320
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1328,2017)。
[000本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种滴眼给药的眼用制剂，其特征在于，它是由治疗眼病的活性成分和眼用制剂载体或辅料组成的制剂；所述治疗眼病的活性成分为腺苷酸活化蛋白激酶激活剂和/或抗炎症类药物；所述眼用制剂载体或辅料含有如下成分：表面活性剂、离子型高分子和溶剂。2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述的眼用制剂的载体或辅料中表面活性剂、离子型高分子的质量比为：(1～100):(0.1～50)；所述表面活性剂与溶剂的比例为：每100mL溶剂含5～3000mg表面活性剂。3.根据权利要求2所述的制剂，其特征在于，所述眼用制剂的载体或辅料中表面活性剂、离子型高分子的质量比为：(1～30):(3.5～6)；所述表面活性剂与溶剂的比例为：每100mL溶剂含50～2500mg表面活性剂。4.根据权利要求1～3任一项所述的制剂，其特征在于，所述表面活性剂为非离子表面活性剂；优选的，所述非离子表面活性剂为司盘类、聚山梨酯、泊洛沙姆、烷基葡萄糖苷、维生素E聚琥珀酸乙二醇酯、蔗糖硬脂酸酯或氮酮；更优选的，所述非离子表面活性剂为司盘类、聚山梨酯、泊洛沙姆、烷基葡萄糖苷、蔗糖硬脂酸酯。5.根据权利要求1～3任一项所述的制剂，其特征在于，所述离子型高分子选自羧甲基纤维素及其盐、羟基乙酸淀粉钠、透明质酸及其盐、黄原胶、海藻酸及其盐、二乙酸聚乙二醇PEG
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(COOH)2中的至少一种。6.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于：所述眼用制剂的载体或辅料中的溶剂为极性溶剂，优选为水。7.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于：所述眼用制剂的载体或辅料中还含有如下成分：增粘剂和/或助溶剂；优选的，所述增粘剂为聚乙二醇、卡波姆、泊洛沙姆、聚维酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯醇、黄原胶、聚氧乙烯脂肪醇类、透明质酸及其盐或羟丙基甲基纤维素中的至少一种，所述助溶剂为丙二醇、丙三醇、液态聚乙二醇或蓖麻油；增粘剂和表面活性剂的质量比为1:(0.1～100)，助溶剂和表面活性剂的质量比为(1～10):1；更优选的，所述增粘剂和表面活性剂的质量比为1:(0.1～6.25)，助溶剂和表面活性剂的质量比为(4.2～10):1。8.根...
【专利技术属性】
技术研发人员：董庆，张舒，成旋，薛陆兵，
申请(专利权)人：成都瑞沐生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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