提供抗癌免疫疗法治疗响应信息的方法及使用该方法的试剂盒技术

本发明专利技术提供了一种用于提供关于对抗癌免疫疗法的治疗响应的信息的方法，以及通过使用该方法提供信息的试剂盒，该方法包括：测量从个人分离的生物样本中pDMR的DNA甲基化；以及根据pDMR的测量的DNA甲基化评估个体对抗癌免疫疗法的治疗响应。疫疗法的治疗响应。疫疗法的治疗响应。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】提供抗癌免疫疗法治疗响应信息的方法及使用该方法的试剂盒


[0001]本专利技术涉及一种用于提供关于对抗癌免疫疗法的治疗响应的信息的方法，更具体地，涉及一种用于使用生物标志物提供关于对非小肺癌抗癌免疫疗法的治疗响应的信息的方法和基于该方法的试剂盒.

技术介绍

[0002]肺癌是两性最常见的癌症之一。在肺癌中，非小肺癌(NSLC)是上皮癌的一种，是指除小肺癌以外的所有上皮肺癌。非小肺癌占肺癌总发病率的比例很高。
[0003]就此而言，非小肺癌根据肿瘤细胞的大小、形状和化学成分分为几个亚型。其代表性实例包括腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌等。腺癌位于肺的外部区域，其进展往往比其他肺癌慢，但在早期具有高度转移倾向，还具有高度抗辐射性。鳞状细胞癌始于形成气道的细胞的早期形式，并且主要在吸烟者中具有高发病率。此外，大细胞癌可形成在肺的任何部位，其进展快得与小细胞肺癌相似，迄今为止其治疗已成为挑战。
[0004]这种非小肺癌的症状包括持续咳嗽、胸痛、体重减轻、指甲损伤、关节痛、呼吸急促等。然而，由于非小肺癌的进展比其他癌症慢，因此在其开始阶段很少表现出症状。因此，非小肺癌的早期检测和治疗困难重重。NSLC极有可能在转移到全身(如骨骼、肝脏、小肠和大脑)后才被检测到。因此，在诊断非小肺癌时，超过一半的患者处于转移状态，无法进行外科手术。因此，其早期治疗实际上是困难的。此外，当非小细胞癌不处于转移状态，能进行外科手术时，进行诸如根治性切除术之类的预先外科手术。然而，只有约30％的病例能够进行根治性切除。此外，表明在接受根治性切除的所有患者中，大多数在手术切除后会复发更具侵袭性的癌症，从而导致死亡。
[0005]为此，对于非小肺癌的早期治疗，不断需要开发新的治疗方法，并进一步开发新的方法来预测对现有治疗方法的治疗响应。
[0006]撰写该
技术介绍
部分是为了便于理解本专利技术。不应理解为将
技术介绍
部分中描述的事项视为现有技术。

技术实现思路

[技术问题][0007]已提议使用免疫检查点阻断作为非小肺癌的治疗方法。特别是经食品药品监督管理局批准的PD
‑
1(程序性细胞死亡
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1)/PD
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L1(程序性细胞死亡配体
‑
1)阻断在非小肺癌的治疗中显示有效。
[0008]在预测对PD
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L1阻断的治疗响应时，免疫组织化学(IHC)的肿瘤PD
‑
L1表达可作为PD
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1阻断的最佳预测生物标志物。然而，依赖于肿瘤细胞中PD
‑
L1表达的对PD
‑
L1治疗响应的预测准确性高度不足以确认药物功效。更具体地，PD
‑
L1表达阴性的患者可以响应于PD
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1阻断，而PD
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L1表达阳性的患者则不能响应于PD
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1阻断。此外，一些没有PD
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L1的响应患者可
具有与临床试验中PD
‑
L1阳性(例如，Checkmate 057)相似的响应持续时间。此外，PD
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L1表达可以是动态的并且可以随时间和空间变化。PD
‑
L1表达的这种变化可能是肿瘤产生的适应性免疫抗性。
[0009]本专利技术的专利技术人注意到，通过DNA甲基化对肿瘤的表观遗传调控不仅与免疫原性恢复相关联，而且与癌细胞的免疫逃避相关联，并且基于甲基化的生物标志物比基因组和转录生物标志物具有许多优势，包括稳定性和肿瘤样本异质性抗性。
[0010]因此，为了选择具有强预测能力的候选物，本专利技术人整合了DNA甲基化和mRNA表达数据，以及基于严格的标准选择了功能更相关的差异甲基化区域(DMR)。结果，发现CYTIP和TNFSF8基因的启动子关联差异甲基化区域(pDMR)作为候选生物标志物用于后续验证。
[0011]特别地，本专利技术的专利技术人注意到CYTIP和TNFSF8基因的pDMR的DNA甲基化显示出取决于抗PD
‑
1疗法(一种非小肺癌的抗癌免疫疗法)的响应者和非响应者的显著差异。结果，本专利技术的专利技术人已经开发出一种用于通过测量CYTIP和TNFSF8的pDMR的DNA甲基化来提供能够预测抗PD
‑
1疗法的响应者或非响应者的信息的新方法。特别是，该方法可用作除PD
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L1之外可独立使用的生物标志物，因为其已显示具有比肿瘤PD
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L1表达(其是用于预测抗PD
‑
1疗法响应的常规方法)更好的预测能力。
[0012]因此，本专利技术的技术问题是提供一种用于提供关于对抗癌免疫疗法的治疗响应的信息的方法，其中该方法被配置为测量从受试者分离的生物样本中CYTIP和TNFSF8基因的pDMR的DNA甲基化，以及基于其pDMR的DNA甲基化来预测对抗癌免疫疗法，特别是抗PD
‑
1疗法的治疗响应；以及使用该方法的试剂盒。
[0013]本专利技术的另一个技术问题是提供一种用于提供关于对抗癌免疫疗法的治疗响应的信息的方法，其中该方法被配置为在进行抗癌免疫疗法之前测量从受试者分离的生物样本中CYTIP和TNFSF8基因的pDMR的DNA甲基化，以及基于pDMR的DNA甲基化的预定阈值来更准确地预测对抗癌免疫疗法的治疗响应；以及使用该方法的试剂盒。
[0014]本专利技术的另一个技术问题是提供一种用于提供关于对抗癌免疫疗法的治疗响应的信息的方法，其中该方法可以基于从生物样本中测得的CYTIP和TNFSF8基因的pDMR的DNA甲基化来呈现预测对每个受试者具有良好预后的抗癌免疫疗法；以及使用该方法的试剂盒。
[0015]本专利技术的另一个技术问题是提供一种用于提供关于对抗癌免疫疗法的治疗响应的信息的方法，其中该方法可以提供与肺癌，尤其是非小肺癌的诊断相关的信息；以及使用该方法的试剂盒。
[0016]本专利技术的问题不限于上述问题。本领域技术人员通过以下描述将清楚地理解未提及的其他问题。[解决问题的手段][0017]根据本专利技术的一个实施方案，提供了一种用于提供关于对抗癌免疫疗法的治疗响应的信息的方法，其中该方法包括：测量从受试者分离的生物样本中pDMR的DNA甲基化，优选地测量来自由CYTIP和TNFSF8组成的组中的至少一种基因的pDMR的DNA甲基化；以及基于pDMR的DNA甲基化来评估受试者对抗癌免疫疗法的治疗响应。
[0018]测量pDMR的DNA甲基化可以包括测量DNA甲基化的存在或不存在或pDMR的水平。
[0019]根据本专利技术的一个特征，受试者是疑似患有非小肺癌的受试者。生物样本可以包
括选自由肿瘤组织、外周血、血清和血浆组成的组中的至少一种。
[0020]如本文所用，术语“非小肺癌”是一种上皮癌并且指除小肺癌之外的所有上皮肺癌。在一个实例中，针对这种非小肺癌的抗癌免疫疗法可包括抗PD
‑
1疗法，但不限于此，并且可包括选自本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于提供关于对抗癌免疫疗法的治疗响应的信息的方法，所述方法包括：测量从受试者分离的生物样本中pDMR(启动子关联差异甲基化区域)的DNA甲基化；以及基于测量的pDMR的DNA甲基化评估所述受试者对所述抗癌免疫疗法的所述治疗响应。2.根据权利要求1所述的方法，其中：所述受试者是疑似患有非小肺癌的受试者；以及所述生物样本包括选自由肿瘤组织、血液、血清和血浆组成的组中的至少一种，并且在进行所述抗癌免疫疗法之前从所述受试者中分离。3.根据权利要求1所述的方法，其中测量pDMR的DNA甲基化包括测量所述DNA甲基化的存在或不存在，或pDMR的甲基化水平。4.根据权利要求3所述的方法，其中评价对抗癌免疫疗法的所述治疗响应包括：当由CYTIP和TNFSF8组成的组中至少一种基因的pDMR的测量的DNA甲基化水平小于预定水平时，确定所述受试者为阳性，并且当测量的DNA甲基化水平大于或等于预定水平时，确定所述受试者为阴性；以及根据所述DNA甲基化水平是阳性还是阴性，评估对所述抗癌免疫疗法的所述治疗响应。5.根据权利要求4所述的方法，其中：所述基因包括至少一种CYTIP基因；以及评价所述治疗响应包括：当所述生物样本中所述CYTIP基因的pDMR的所述DNA甲基化水平小于50％时，评价所述受试者对所述抗癌免疫疗法的所述治疗响应呈阳性。6.根据权利要求4所述的方法，其中：所述基因包括至少一种TNFSF8基因；以及评价所述治疗响应包括：当所述生物样本中所述TNFSF8基因的pDMR的所述DNA甲基化水平小于60％时，评价所述受试者对所述抗癌免疫疗法的所述治疗响应呈阳性。7.根据权利要求4所述的方法，其中：所述基因包括CYTIP和TNFSF8基因的组合；以及评估所述治疗响应包括：当所述生物样本中所述CYTIP和TNFSF8基因的组合的pDMR的所述DNA甲基化水平小于预定水平时，将所述受试者评价为对所述抗癌免疫疗法的所述治疗响应呈阳性。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗癌免疫疗法包括选自由抗CTLA
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4疗法、抗PD
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1疗法、抗CD28疗法、抗KIR疗法、抗TCR疗法、抗LAG
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3疗法、抗TIM
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3疗法、抗TIGIT疗法、抗A2aR疗法、抗ICOS疗法、抗OX40疗法、抗4
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1BB疗法和抗GITR疗法组成的组中的至少一种疗法。9.一种用于提供关于对抗癌免疫疗法的治疗响应的信息的试剂盒，所述试剂盒包含被配置为测量从受试者分离的生物样本中pDMR(启动子关联差异甲基化区域)的DNA甲基化的制剂。10.根据权利要求9所述的试剂盒，其中：所述受试者是疑似患有非小肺癌的受试者；以及所述生物样本包括选自由肿瘤组织、...

【专利技术属性】
技术研发人员：金惠莲，李仁錫，曺栽源，
申请(专利权)人：延世大学校产学协力团，
类型：发明
国别省市：