一种那拉曲坦制备用中间体化合物的制备方法技术

本发明专利技术提供一种那拉曲坦制备用中间体化合物的制备方法，包括采用结构如式VI所示的化合物与氢气反应得到结构如式VII所示的中间体化合物。本发明专利技术提供的上述制备方法能够获得高品质的中间体化合物，中间体无需使用硅胶柱分离纯化，也无需繁琐的后处理操作，避免了繁琐的分离提纯步骤，也避免了原料的浪费，降低了生产成本，更适用于工业化生产。更适用于工业化生产。更适用于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种那拉曲坦制备用中间体化合物的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物中间体合成领域，特别是涉及一种那拉曲坦制备用中间体化合物的制备方法。

技术介绍

[0002]那拉曲坦(英文名Naratriptan,又名AmeNaramig)，化学名为M-甲基-3-(1
ー
甲基-4-哌啶基)-1，4-吲噪-5-乙基磺酰胺，其结构式如下：
[0003][0004]其合成路线如下:
[0005][0006]那拉曲坦是葛莱素成康公司开发的第二代曲坦类抗偏头痛药，用于治疗偏头痛、串头痛、慢性阵发性偏头痛、血管失调引起的头痛，以及用来减轻与此有关的症状，中间体VII具有很高的市场价值。
[0007]目前已公开的资料显示那拉曲坦合成路线共分为两类大类。其中一大类是先成苯环取代的乙基磺酰胺衍生物，再进行吲哚关环以及和N-甲基哌啶酮的缩合。此类方法合成起始原料无商品化供应，步骤长，收率低，在关环的过程中要用到昂贵的试剂，或有较大环境污染的试剂比如二氯化锡、四氯化钛等，难以工业化生产和商业化生产。
[0008]另一大类那拉曲坦合成路线是在吲哚环上引入乙基磺酰胺基团，得到关键中间体2-(1H-吲哚-5-基)-N-甲基乙-1-磺酰胺(VII)再和N一甲基哌啶酮缩合。这类方法是当今工业化生产那拉曲坦的主要方法。
[0009]专利US4997841的方法是通过N一甲基乙烯基磺酰胺(1)和5-溴吲哚(2)的Heck反应，然后加氢还原来引入乙磺酰胺基团，合成路线如下：
[0010][0011]该路线中Heck反应的原料之一化合物(1)无商品化供应，易于聚合，制备困难，由此造成难以工业化生产和商业化生产。
[0012]专利CN200410093115的方法是通过基团保护的N-甲基甲磺酰胺(3)和5-甲醛哚(4)在碱性条件下缩合，然后脱保护剂、加氢还原、来引入乙磺酰胺基团，合成路线如下：
[0013][0014]其缺陷是在于需要用到强碱丁基锂、LDA等需要超低温反应，反应设备要求较高；氰基还原步骤需要用到微波反应不适用工业化大规模生产。

技术实现思路

[0015]鉴于以上所述现有技术的缺点，本专利技术的目的在于提供一种那拉曲坦制备用中间体化合物的制备方法，用于解决现有技术中的那拉曲坦的重要中间体合成物合成中存在的反应条件苛刻，成本高，不适用于大规模生产的问题。
[0016]为实现上述目的及其他相关目的，本专利技术是通过包括以下技术方案获得的。
[0017]本专利技术公开了那拉曲坦制备用中间体化合物的制备方法，包括采用结构如式VI所示的化合物与氢气进行氢化反应，得到结构如式VII所述的中间体化合物，反应路线如下：
[0018][0019]根据上述所述的中间体化合物的制备方法，上述氢化反应体系中还含有反应介质，反应介质为第一有机溶剂。更优选地，所述第一有机溶剂为选自四氢呋喃、乙醇和甲醇中的一种或多种。更优选地，所述第一有机溶剂为四氢呋喃。
[0020]根据上述所述的中间体化合物的制备方法，氢化反应在催化剂下进行。更优选地，所述催化剂为钯碳或雷尼镍。更优选地，催化剂为钯碳。
[0021]根据上述所述的中间体化合物的制备方法，氢化反应在氢气氛围下进行，氢气压
力为0.1MPa～1MPa。氢气压力为0.1MPa反应可以正常进行，但是反应速度慢，随着氢气压力增加，反应速度提高，高于1MPa后吲哚环双键，产生杂质。更优选地，反应体系中氢气压力0.1MPa～0.2MPa。
[0022]根据上述所述的中间体化合物的制备方法，氢化反应温度为20～60℃。更优选地，反应温度为20～40℃。
[0023]根据上述所述的中间体化合物的制备方法，氢化反应结束后还包括后处理步骤，所述后处理步骤包括抽滤、浓缩、打浆和抽滤。优选地，抽滤是指抽出反应液。浓缩是指浓缩干。优选地，加入乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行打浆。更优选地，所述乙酸乙酯的体积为式VI化合物体积的0.5～5倍。更优选地，所述石油醚的体积为式VI化合物体积的3～10倍。更优选地，抽滤终产物。
[0024]本专利技术还公开了，采用结构如式V所示的化合物在酸性条件下脱保护基反应，得到结构式如式VI所示的化合物，反应路线如下：
[0025][0026]根据上述所述的制备方法，对于得到结构式如式VI所示的中间体化合物的反应，脱保护基反应的反应体系中还含有反应介质，所述反应介质为第二有机溶剂。更优选地，第二有机溶剂为选自二氯甲烷和甲醇中的一种或两种。更优选地，第二有机溶剂为二氯甲烷。
[0027]根据上述所述的制备方法，脱Boc条件需要酸或碱，对于得到结构式如式VI所述的中间体化合物的反应，反应体系中还含有选自盐酸和三氟乙酸中一种或多种。更优选地，脱Boc条件为酸性条件，更优选地，酸为三氟乙酸。
[0028]根据上述所述的制备方法，对于得到结构式如式VI所述的中间体化合物的反应，脱保护基反应的反应温度为20～60℃。更优选地，反应温度为30～40℃。
[0029]根据上述所述的中间体化合物F的制备方法，对于得到结构式如式VI所述的中间体化合物的反应，脱保护基反应的反应时间15～20h。
[0030]根据上述所述的制备方法，对于得到结构式如式VI所述的中间体化合物的反应，脱保护基反应的反应结束后还包括后处理步骤，所述后处理步骤包括冷却和抽滤。更优选地，将反应结束后的反应也进行冷却然后抽滤。
[0031]本专利技术还公开了采用结构如式IV所示的化合物与甲胺的四氢呋喃溶液进行缩合反应，得到结构如式V所示的化合物，反应路线如下：
[0032][0033]根据上述所述的制备方法，将结构如式IV所示的化合物滴入甲胺的四氢呋喃溶液中或将甲胺的四氢呋喃溶液滴入结构如式IV所示的化合物中进行缩合反应。更优选地，将
结构如式IV所述的化合物滴入甲胺的四氢呋喃溶液中。
[0034]根据上述所述的制备方法，对于得到结构如式V所示的化合物的反应，缩合反应温度为-20～10℃。更优选地，缩合反应温度为0～10℃。
[0035]根据上述所述的制备方法，对于得到结构如式V所示的化合物的反应，缩合反应时间不超过1h。优选地，缩合反应时间为0.1～1h。
[0036]根据上述所述的制备方法，对于得到结构如式V所示的化合物的反应，缩合反应结束后还包括后处理步骤，所述后处理步骤包括分液和浓缩。更优选地，分液是指分离获取有机相。优选地，所述浓缩为减压蒸馏有机相。
[0037]本专利技术还公开了，采用结构如式III所示的化合物与氯代试剂进行氯化反应，得到结构如式IV所示的化合物，反应路线如下：
[0038][0039]根据上述所述的制备方法，对于得到结构如式IV所示的化合物的反应，氯化反应的反应体系还含有反应介质，所述反应介质为第三有机溶剂。更优选地，所述第三有机溶剂为选自四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种。
[0040]根据上述所述的制备方法，对于得到结构本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种那拉曲坦制备用中间体化合物的制备方法，包括采用结构如式VI所示的化合物与氢气进行氢化反应得到结构如式VII所示的中间体化合物，反应路线如下：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，氢化反应的反应体系中还含有反应介质，反应介质为第一有机溶剂；和/或，氢化反应的反应体系中采用催化剂，所述催化剂为钯碳或雷尼镍；和/或，氢化反应在氢气氛围下进行；和/或，氢化反应温度为20～60℃；和/或，氢化反应结束后还包括后处理步骤，所述后处理步骤包括抽滤、浓缩、打浆和抽滤。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为选自四氢呋喃、乙醇和甲醇中的一种或多种；和/或，氢气压力为0.1MPa～1MPa；和/或，反应温度为20～40℃；和/或，打浆时加入乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行打浆。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，采用结构如式V所示的化合物在酸性条件下脱保护基反应，得到结构式如式VI所示的化合物，反应路线如下：5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，脱保护基反应的反应体系中含有第二有机溶剂，所述第二有机溶剂选自二氯甲烷和甲醇中的一种或两种；和/或，脱保护基反应的反应体系中还含有选自盐酸和三氟乙酸中一种或多种用于提供酸性条件；和/或，脱保护基反应的反应温度为20～60℃；和/或，脱保护基反应的反应时间15～20h；和/或，脱保护基反应的反应结束后还包括后处理步骤，所述后处理步骤包括冷却和抽滤。6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，采用结构如式IV所示的化合物与甲胺的四氢呋喃溶液进行缩合反应，得到结构如式V所示的化合物，反应路线如下：
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，将结构如式IV所示的化合物滴入甲胺的四氢呋喃溶液中或将甲胺的四氢呋喃溶液滴入结构如式IV所示的化合物中进行缩合反应；和/或，缩合反应温度为-20～10℃；和/或，缩合反应时间不超过1h；和/或，缩合反应结束后还包括后处理步骤，...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭伟，张鹏飞，李尚立，
申请(专利权)人：上海博氏医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：