3位二醇保护的雄甾16制造技术

本发明专利技术涉及一种高选择性、高收率制备16

【技术实现步骤摘要】
溶解在THF中化合物1与(CH3O)3CH和p-TSA
·
H2O反应得到化合物2；化合物2溶解在二氯甲烷中，与草酸二乙酯、NaOMe、MeI先后反应得到16β-甲基位的化合物7。
[0005]Rene Maltais等人（“Solid-phase synthesis of model libraries of 3α,17β-dihydroxy-16α-(N-substituted
-ꢀ
aminoethyl)-5α-androstanes for the development of steroidal therapeutic agents”，《Molecular Diversity》，第9卷，第1-3期，第67-79页，2005年12月31日）报道使用四氢呋喃、取代试剂溴代乙酸甲酯、催化剂六甲基磷酰三胺、拔氢试剂二异丙基胺基锂，在-78℃的反应温度下制备16α-取代的甾族化合物的方法。
[0006]
技术实现思路

[0007]本专利技术涉及一种高选择性、高收率制备16
ɑ-甲基雄甾药物中间体的制备方法。
[0008]通过不断地实验研究，令人惊奇的是在采用N，N-二甲基丙烯基脲，与一种或多种金属锂试剂的拔氢试剂反应后，再与氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷中的一种或多种的取代试剂反应，可以高收率、高选择性的制备16
ɑ-甲基雄甾药物中间体。
[0009]N，N-二甲基丙烯基脲（1,3-Dimethyl-3,4 ,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone，DMPU）是一种无毒，高稳定性，常温下为固体的物料，加其他类似的化合物具有更为广泛的适用范围。
[0010]一种式2化合物的制备方法，其特征是：将化合物1加入溶剂中，在催化剂N，N-二甲基丙烯基脲的作用下先用拔氢试剂对16位
ɑ
氢进行拔氢，再用取代试剂进行取代反应，反应得式2化合物，所述溶剂为常温下为液态的2-6个碳的醚，2-4个碳的腈，5-10个碳的烷中的一种或多种；所述拔氢试剂为六甲基二硅基胺基锂、烷基氨基锂、烷基锂中的一种或多种，烷基为3-8个碳的烷基；所述取代试剂为氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷中的一种或多种；
R1=-O-CH
2-CH
2-O
-ꢀ
，
ꢀ-
S-CH
2-CH
2-S
-ꢀ
或
ꢀ-
S-CH
2-CH
2-O-，其中
“”
为与R1相连的两个单键；R2=-H或-OH；R3=-H、OH、Cl、F或Br；9（11）位
“ꢀ”
表示可以为单键，也可以为双键；16位的
“ꢀꢀ”
表示16α-甲基。
[0011]上述的制备方法，其特征是反应温度为-80～20℃。
[0012]上述的制备方法，其特征是反应温度为-80～0℃。
[0013]上述的制备方法，其特征是反应温度为-80～-30℃。
[0014]上述的制备方法，其特征是反应中化合物1与催化剂N，N-二甲基丙烯基脲的摩尔比为1:0.1-2，化合物1与拔氢试剂的摩尔比为1:1-3，化合物1与取代试剂的摩尔比为1:1-3。
[0015]上述的制备方法，其特征是反应中化合物1与催化剂N，N-二甲基丙烯基脲的摩尔比为1:0.5-2，化合物1与拔氢试剂的摩尔比为1:1-2，化合物1与取代试剂的摩尔比为1:1-2。
[0016]上述的制备方法，其特征是反应中化合物1与催化剂N，N-二甲基丙烯基脲的摩尔比为1:1-2，化合物1与拔氢试剂的摩尔比为1:1.2-2，化合物1与取代试剂的摩尔比为1:1.2-2。
[0017]上述的制备方法，其特征是所述2-6个碳的的醚为环醚。
[0018]上述的制备方法，其特征是所述2-6个碳的的醚为乙醚、四氢呋喃。
[0019]上述的制备方法，其特征是所述5-10个碳的烷为正己烷、异己烷、环己烷、正庚烷、异庚烷、环庚烷、正辛烷、异辛烷中的一种或多种。
[0020]上述的制备方法，其特征是所述5-10个碳的烷为正己烷、异己烷、环己烷中的一种或多种。
[0021]上述的制备方法，其特征是所述2-4个碳的腈为乙腈。
[0022]上述的制备方法，其特征是所述烷基氨基锂拔氢试剂是二异丙基氨基锂，烷基锂拔氢试剂是正丁基锂、叔丁基锂中的一种或几种。
[0023]上述的制备方法，其特征是所述拔氢试剂是二异丙基氨基锂。
[0024]上述的制备方法，其特征是所述取代试剂为氯甲烷、溴甲烷中的一种或多种。
[0025]上述的制备方法，其特征是所述化合物的取代基R1=-O-CH
2-CH
2-O
-ꢀ
。
[0026]上述的制备方法，其特征是所述化合物的取代基R2=-H时R3=-H或OH，R2=-OH时R3=-H、Cl、F或Br。
氮气保护条件下，将0.1M化合物1、溶剂催化剂N，N-二甲基丙烯基脲、拔氢试剂混合均匀，再加入取代试剂进行取代反应，在反应温度下的最低温进行反应，直至反应完成得式2化合物。
[0043]上述式2化合物可以通过水稀释法、减压浓缩重结晶等常规方法得到固体化合物，本实施例中均采用水稀释法。
[0044]
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式2化合物的制备方法，其特征是：将化合物1加入溶剂中，在催化剂N，N-二甲基丙烯基脲的作用下先用拔氢试剂对16位
ɑ
氢进行拔氢，再用取代试剂进行取代反应，反应得式2化合物，所述溶剂为常温下为液态的2-6个碳的醚，2-4个碳的腈，5-10个碳的烷中的一种或多种；所述拔氢试剂为六甲基二硅基胺基锂、烷基氨基锂、烷基锂中的一种或多种，烷基为3-8个碳的烷基；所述取代试剂为氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷中的一种或多种；R1=-O-CH
2-CH
2-O-，-S-CH
2-CH
2-S-或-S-CH
2-CH
2-O-，其中
“”
为与R1相连的两个单键；R2=-H或-OH；R3=-H、OH、Cl、F或Br；9（11）位
“ꢀ”
表示可以为单键，也可以为双键；16位的
“ꢀꢀ”
表示16α-甲基。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是反应温...

【专利技术属性】
技术研发人员：武胜，杨福祯，王淑丽，
申请(专利权)人：天津天药药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：