坎利酮的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种坎利酮的合成方法，涉及化学合成技术领域。坎利酮的合成方法，包括如下步骤：(a)将式1化合物加入有机溶剂中，得到含有式1化合物的溶液；(b)将所述步骤(a)中的溶液通入微通道反应器中进行脱羧反应，得到坎利酮。本发明专利技术短时间内即可反应完全，减少因长时间高温造成的副反应，并且在微通道反应器中可以连续进行反应，传质效率高、反应快、时间短、副反应少，大大提高了实验可操作性，收率与原工艺相当，解决了目前工艺方法反应慢，操作危险繁琐，提高了反应的生产适用性。提高了反应的生产适用性。

【技术实现步骤摘要】
坎利酮的合成方法


[0001]本专利技术涉及化学合成
，尤其是涉及一种坎利酮的合成方法。

技术介绍

[0002]坎利酮(Canrenone)，化学名：17β-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4,6-二烯-21-羧酸-γ-内酯。它是常用的利尿剂，也是合成醛固酮受体拮抗剂螺内酯(spironolactone)和依普利酮(eplerenone)的重要中间体。自1957年以来，螺内酯在临床上一直用来治疗高血压和充血性心力衰竭；而依普利酮则是第一个获准上市且具有选择性的醛固酮受体拮抗剂，其疗效与螺内酯相似，但几乎无螺内酯的内分泌副作用，具有更好的耐受性。因此，坎利酮的合成工艺研究具有较高的应用价值。
[0003]专利US3919198中报道的合成路线：以4-雄烯二酮为底物，经如下反应得到坎利酮：
[0004]。
[0005][0006]上述反应路线中，第三步先进行E环的成环酯化反应，第四步进行脱氢反应，用氢氧化钠处理产物时，会使内酯水解开环，且内酯环上甲酸乙酯基团容易水解，且水解后的产物最后一步很难反应完全，产生新的杂质致使收率和纯度极低。
[0007]为了解决上述问题，专利CN108033989A提出了如下改进方案：以化合物I为反应起始原料，依次将有机溶剂、乙醇钠、丙二酸二乙酯和催化剂加入反应容器中，升温回流，加入化合物I，反应完全后，反应液调节pH至中性，浓缩出乙醇，加入甲苯和水，高压反应后得到坎利酮；反应式如下：
[0008][0009]此方法要求压力高、温度高、反应时间长、反应比较危险，而且反应液里有很多无机盐，甲苯做溶剂无法溶解这些无机盐在反应过程中这些不溶物里易包裹原料，使得反应不易进行完全。
[0010]有鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0011]本专利技术的主要目的在于提供一种坎利酮的合成方法，以期至少部分地解决上述技术问题中的至少之一。
[0012]本专利技术提供一种坎利酮的合成方法，包括以下步骤：
[0013](a)将式1化合物加入有机溶剂中，得到含有式1化合物的溶液；
[0014](b)将所述步骤(a)中的溶液通入微通道反应器中进行脱羧反应，得到坎利酮；反应式如下：
[0015][0016]本专利技术提供的坎利酮的合成方法，将式1化合物溶于有机溶剂中，然后将溶液通入微通道反应器，短时间内即可反应完全，减少因长时间高温造成的副反应，并且在微通道反应器中可以连续进行反应，传质效率高、反应快、时间短、副反应少，大大提高了实验可操作性，收率与原工艺相当，解决了目前工艺方法反应慢，操作危险繁琐，提高了反应的生产适用性。
[0017]进一步的，所述步骤(a)中，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)中的一种或几种的组合。
[0018]进一步的，所述步骤(a)中，所述式I化合物和有机溶剂的质量体积比为1：(2～10)g/mL。
[0019]在本专利技术中，式I化合物和有机溶剂的典型但非限制性的质量体积比例如可以为1：2g/mL、1：3g/mL、1：4g/mL、1：5g/mL、1：6g/mL、1：7g/mL、1：8g/mL、1：9g/mL或1：10g/mL。
[0020]本专利技术通过优选式1化合物和有机溶剂的质量体积比，当式I化合物和有机溶剂的
质量体积比为1：(2～10)g/mL时，既可以保证式1化合物充分溶解，避免堵塞微通道管路，还能使式1化合物在适当的浓度下反应，提高反应速率，缩短反应时间。
[0021]进一步的，所述步骤(a)中，将式1化合物和水加入有机溶剂中，得到含有式1化合物的溶液，所述式I化合物和水的质量体积比为1：(0.25～1)g/mL。
[0022]在本专利技术中，式I化合物和水的典型但非限制性的质量体积比例如可以为1：0.25g/mL、1：0.3g/mL、1：0.35g/mL、1：0.4g/mL、1：0.45g/mL、1：0.5g/mL、1：0.55g/mL、1：0.6g/mL、1：0.65g/mL、1：0.7g/mL、1：0.75g/mL、1：0.8g/mL、1：0.85g/mL、1：0.9g/mL、1：0.95g/mL或1：1g/mL。
[0023]本专利技术在反应中加入了一定量的水，起到催化剂的作用。由于水为不良溶剂，过多水的加入会导致式1化合物从有机溶剂中析出。通过优选式I化合物和水的质量体积比，当式I化合物和水的质量体积比为1：(0.25～1)g/mL时，既可以保证式1化合物充分溶解，避免堵塞微通道管路，还能提高反应速率，缩短反应时间。
[0024]进一步的，所述步骤(b)中，所述溶液在微通道反应器中的反应温度为90℃～140℃。
[0025]在本专利技术中，反应的典型但非限制性的温度例如可以为90℃、92℃、94℃、96℃、98℃、100℃、102℃、104℃、106℃、108℃、110℃、112℃、114℃、116℃、118℃、120℃、122℃、124℃、126℃、128℃、130℃、132℃、134℃、136℃、138℃或140℃。
[0026]本专利技术中的式1化合物为甾体化合物，其A环的C3位为羰基，E环为内酯环，如果反应温度控制不当容易导致A环或E环断裂，造成副反应，因此控制反应温度对于该反应至关重要。通过优选反应温度，当反应温度为90℃～140℃时，既可以提高反应速率，缩短反应时间，还能避免式1化合物发生副反应，提高产品质量。
[0027]进一步的，所述步骤(b)中，所述溶液在微通道反应器中的流速为10g/min～50g/min。
[0028]在本专利技术中，反应的典型但非限制性的流速例如可以为10g/min、12g/min、14g/min、16g/min、18g/min、20g/min、22g/min、24g/min、26g/min、28g/min、30g/min、32g/min、34g/min、36g/min、38g/min、40g/min、42g/min、44g/min、46g/min、48g/min或50g/min。
[0029]进一步的，所述步骤(b)中，所述混合物在微通道反应器中的反应时间为1min～10min。
[0030]在本专利技术中，反应的典型但非限制性的时间为1min、2min、3min、4min、5min、6min、7min、8min、9min或10min。
[0031]本专利技术中的式1化合物为甾体化合物，其A环的C3位为羰基，E环为内酯环，如果反应时间控制不当容易导致A环或E环断裂，造成副反应，因此控制反应时间对于该反应至关重要。通过优选反应时间，当反应时间为1min～10min时，既可以保证式1化合物转化完全，还能避免式1化合物发生副反应，提高产品质量。
[0032]进一步的，在所述步骤(a)和所述步骤(b)之间设置步骤(s)：将所述步骤(a)中的溶液进行预热，所述预热温度为25℃～5本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种坎利酮的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(a)将式1化合物加入有机溶剂中，得到含有式1化合物的溶液；(b)将所述步骤(a)中的溶液通入微通道反应器中进行脱羧反应，得到坎利酮；反应式如下：2.根据权利要求1所述的坎利酮的合成方法，其特征在于，所述步骤(a)中，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的组合。3.根据权利要求1所述的坎利酮的合成方法，其特征在于，所述步骤(a)中，所述式I化合物和有机溶剂的质量体积比为1：(2～10)g/mL。4.根据权利要求3所述的坎利酮的合成方法，其特征在于，所述步骤(a)中，将式1化合物和水加入有机溶剂中，得到含有式1化合物的溶液，所述式I化合物和水的质量体积比为1：(0.25～1)g/mL。5.根据权利要求1所述的坎利酮的合成方法，其特征在于，所述步骤(b)中，所述溶液在微通道反应器中的反应温度为90℃～140℃。6.根据权利要求1所述的坎利酮的合成方法，其特征在于，所述步骤(b)中，所述溶液在微通道反应器中的流速为10g/min～50g/min。7.根据权利要求1所述的坎利酮的合成方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁翠翠，王亚江，周永健，陈伟，张彦巧，杨娣，刘芳，
申请(专利权)人：天津药业研究院股份有限公司，
类型：发明
国别省市：