一种屈螺酮的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种屈螺酮的合成方法，属于有机合成领域。本申请以具有式II所示结构的化合物为起始原料，其结构上17位的羰基与有机锂试剂发生亲核加成反应，羰基转化为羟基，并引入丙基甲醚，再发生水解反应，得到具有式III所示结构的化合物，然后在贵金属催化剂和过硫酸盐的作用下，3位的羟基被氧化转化为羰基，同时17α位的丙基上的羟基被氧化成醛基，随后发生羟醛缩合形成五元羧酸内酯环，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物，发生消去反应，得到具有式I所示结构的化合物屈螺酮，本发明专利技术提供的合成方法，大部分原料均较廉价，省略高压催化氢化以及使用有毒铬试剂的同时，在温和的反应条件下制备得到了产率可达77％、纯度为99.6％的屈螺酮。酮。酮。

【技术实现步骤摘要】
一种屈螺酮的合成方法


[0001]本专利技术涉及有机合成领域，尤其涉及一种屈螺酮的合成方法。

技术介绍

[0002]屈螺酮(Drospirenone)，化学名为6β,7β,15β,16β
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二亚甲基
‑3‑
氧代
‑
17α
‑
孕甾
‑4‑
烯
‑
21,17
‑
羧酸内酯，具有抗雄激素和抗盐皮质激素的作用，是一种高效、副作用小的甾体类避孕药。随着我国经济的发展及人民生活水平的提高，避孕方式也将随之改变，其中口服避孕药的市场前景非常广阔，而屈螺酮作为一种优秀的口服避孕药组分，有非常大的开发前景。因此，以经济且环保的方式合成屈螺酮具有重要的意义。
[0003]现有技术制备屈螺酮过程中多采用高压催化氢化，对工艺和设备要求高，且反应过程中使用了含重金属铬的铬试剂作为氧化剂，毒性大，对环境污染严重，同时会有较多的副反应发生，而且原料价格昂贵，增加了生产成本。因此，现在亟需一种以廉价及环保的原料为起始材料，在更为温和以及安全的反应条件下、高收率的合成屈螺酮的方法。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供一种屈螺酮的合成方法，本专利技术提供的屈螺酮的合成方法，大部分原料均较廉价，省略高压催化氢化以及使用有毒铬试剂的同时，在温和的反应条件下制备得到了屈螺酮。
[0005]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0006]本专利技术提供了一种屈螺酮的合成方法，包括以下步骤：
[0007](1)将金属锂、3
‑
溴丙基甲基醚和非质子有机溶剂混合进行金属化反应，得到有机锂试剂；
[0008](2)将所述步骤(1)得到的有机锂试剂、具有式Ⅱ所示结构的化合物和非质子有机溶剂混合进行亲核取代反应，然后再与有机酸和水混合进行水解反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；
[0009][0010](3)将所述步骤(2)得到的具有式Ⅲ所示结构的化合物与贵金属催化剂、过硫酸盐、水和非质子有机溶剂混合，依次进行氧化反应和内酯化反应，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物；
[0011][0012](4)将所述步骤(3)得到的具有式Ⅳ所示结构的化合物与脱水剂、无机酸和非质子有机溶剂混合进行消去反应，得到具有式I所示结构的化合物屈螺酮；
[0013][0014]优选地，所述步骤(1)中金属锂的质量和3
‑
溴丙基甲基醚的体积以及所述步骤(2)中具有式Ⅱ所示结构的化合物的质量之比为(1.5～2.5)g:(30～50)mL:(8～12)g。
[0015]优选地，所述步骤(2)中的亲核取代反应在氮气气氛中进行，亲核取代反应的温度为室温，亲核取代反应的时间为4～10h。
[0016]优选地，所述步骤(2)中的水解反应的温度为室温，水解反应的时间为5～14h。
[0017]优选地，所述步骤(3)中的贵金属催化剂为三氯化钌、氯化铱、氯铂酸和醋酸钯中的一种，过硫酸盐为过硫酸钠、过硫酸钾和过硫酸铵中的一种。
[0018]优选地，所述步骤(3)中具有式Ⅲ所示结构的化合物、贵金属催化剂和过硫酸盐的质量比为(8～10)g:(40～50)mg:(16～20)g。
[0019]优选地，所述步骤(3)中的氧化反应和内酯化反应的温度为室温，氧化反应和内酯化反应的总时间为5～8h。
[0020]优选地，所述步骤(4)中的脱水剂为五氧化二磷的脱水剂、硫酸钠和硫酸钾中的一种，无机酸为醋酸、盐酸和硫酸的一种。
[0021]优选地，所述步骤(4)中的具有式Ⅳ所示结构的化合物和脱水剂的质量比为(8～12):(15～30)。
[0022]优选地，所述步骤(4)中的消去反应的温度为室温，消去反应的时间为3～6h。
[0023]本专利技术提供了一种屈螺酮的合成方法，首先利用金属锂和3
‑
溴丙基甲基醚制备金属有机锂试剂，以具有式II所示结构的化合物(3β,5β
‑
二羟基
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6β,7β,15β,16β
‑
二亚甲基
‑
孕甾
‑
17
‑
酮)为起始原料，其结构上17位的羰基与有机锂试剂发生立体选择性亲核加成反应，羰基转化为羟基，并引入正丙基甲醚，再发生水解反应，17α位的丙基甲醚转化为丙基羟基，得到具有式III所示结构的化合物，然后在贵金属催化剂和过硫酸盐的作用下，3位的羟
基被氧化转化为羰基，同时17β位的丙基上的羟基被氧化成醛基，随后和17α位的羟基发生内酯化反应(或羟醛缩合)，形成五元内酯环，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物，然后在脱水剂作用下5位发生分子内消去反应，脱去一分子水，形成共轭双键，得到终产物具有式I所示结构的化合物屈螺酮；而现有技术制备屈螺酮过程中，17位的亲核加成反应需要具有立体选择性，需要用丙炔醇在t
‑
BuOK试剂存在发生羰基α
‑
位的烷基化反应，后再经过高压催化氢化还原得到正丙基羟基，并且3号位羟基和17号位的羟基需要利用琼斯试剂(由三氧化铬、硫酸与水配成的水溶液)分别氧化为酮和羧酸，但是本专利技术提供的合成方法，大部分原料均较廉价，省略上述高压催化氢化过程以及使用有毒铬试剂的同时，在温和的反应条件下制备得到了屈螺酮。实施例的结果显示，利用本申请提供的方法，省略高压催化氢化以及使用有毒铬试剂同时，制备得到了产率可达77％、纯度为99.6％的屈螺酮。
附图说明
[0024]图1为本专利技术实施例合成屈螺酮的过程图。
具体实施方式
[0025]本专利技术提供了一种屈螺酮的合成方法，包括以下步骤：
[0026](1)将金属锂、3
‑
溴丙基甲基醚和非质子有机溶剂混合进行加成反应，得到有机锂试剂；
[0027](2)将所述步骤(1)得到的有机锂试剂、具有式Ⅱ所示结构的化合物和非质子有机溶剂混合进行亲核取代反应，然后再与有机酸和水混合进行水解反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；
[0028][0029](3)将所述步骤(2)得到的具有式Ⅲ所示结构的化合物与贵金属催化剂、过硫酸盐、水和非质子有机溶剂混合，依次进行氧化反应和内酯化反应，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物；
[0030][0031](4)将所述步骤(3)得到的具有式Ⅳ所示结构的化合物与脱水剂、无机酸和非质子
有机溶剂混合进行消去反应，得到具有式I所示结构的化合物屈螺酮；
[0032][0033]在本专利技术中，若无特殊说明，所采用的原料均为本领域常规市售产品。
[0034]本专利技术将金属锂、3
‑
溴丙基甲基醚和非质子有机溶剂混合进行加成反应，得到有机锂试剂。
[0035]在本专利技术中，所述金属锂的质量和3
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溴丙基甲基醚的体积之比优选为(1.5～2.5)g:(30～50)mL，更优选为(1.8～2.2)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种屈螺酮的合成方法，包括以下步骤：(1)将金属锂、3
‑
溴丙基甲基醚和非质子有机溶剂混合进行金属化反应，得到有机锂试剂；(2)将所述步骤(1)得到的有机锂试剂、具有式Ⅱ所示结构的化合物和非质子有机溶剂混合进行亲核取代反应，然后与有机酸和水混合进行水解反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；(3)将所述步骤(2)得到的具有式Ⅲ所示结构的化合物与贵金属催化剂、过硫酸盐、水和非质子有机溶剂混合，依次进行氧化反应和内酯化反应，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物；(4)将所述步骤(3)得到的具有式Ⅳ所示结构的化合物与脱水剂、无机酸和非质子有机溶剂混合进行消去反应，得到具有式I所示结构的化合物屈螺酮；2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中金属锂的质量和3
‑
溴丙基甲基醚的体积以及所述步骤(2)中具有式Ⅱ所示结构的化合物的质量之比为(1.5～2.5)g:(30～50)mL:(8～12)g。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的亲核取代反应在氮气气氛中进行，亲核取代反应的温度为室温，亲核取代反应的时间为4～10h。

【专利技术属性】
技术研发人员：钱建武，秦元成，冯荣伟，张学良，钟宗海，倪彩玲，
申请(专利权)人：南昌航空大学，
类型：发明
国别省市：