一种制备螺内酯关键中间体环氧物的方法技术

本发明专利技术提出一种制备螺内酯关键中间体环氧物的方法，包括如下操作步骤：将醚化物(Ⅰ)溶于有机溶剂中并加入离子液体、溴化三甲基锍和无机碱液，在10

【技术实现步骤摘要】
一种制备螺内酯关键中间体环氧物的方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，特别是指一种制备螺内酯关键中间体环氧 物的方法。

技术介绍

[0002]螺内酯，化学名为7α
‑
乙酰硫基
‑
17
‑
一羟基
‑3‑
氧
‑
17α一孕甾
‑4‑
烯
‑
2l
‑
羧酸
‑
γ
‑ꢀ
内酯，是一种特效醛固酮拮抗剂，临床上主要用于水肿性疾病，治疗充血性水 肿，肝硬化腹水，肾性水肿等，还可用于高血压的辅助治疗，可以作为低血钾 症的预防，与噻嗪类利尿药合用，增强利尿效应和预防低钾血症。现有技术中， 生产坎利酮及螺内酯的主流工艺为专利DE2404946所公开的技术方案：以雄烯 二酮为原料，经醚化、Corey环氧化、脱氢、内酯环化、脱羧后得到坎利酮(如 下结构式6)，坎利酮经加成得到螺内酯(如下结构式7)。具体反应路线如下：
[0003][0004]其中，该工艺路线从中间体2(醚化物)制备中间体3(环氧物)的Corey 环氧化反应中，需要使用二甲基亚砜作为强碱(氢化钠或乙醇钠)的溶剂，与 碘化三甲基锍或溴化三甲基锍在低温(
‑
10℃以下)条件下先生成硫伊利德后(防 止硫伊利德高温分解)，再与中间体2(醚化物)的四氢呋喃溶液在25℃反应， 然后加大量水，过滤后获得产品。本反应不仅需要严格无水的反应条件，而且 所使用的强有机碱价格较高，更不利的是用于溶解强有机碱的溶剂为水溶性非 常好的二甲基亚砜，其沸点高，在滤液中难以去除，还会对微生物产生很
强的 毒性，导致所产生的废水无法用生化法进行处理，给环保工作带来极大的困扰。 因此，急需对该步反应进行改进。

技术实现思路

[0005]为解决以上现有技术的不足，本专利技术提出了一种制备螺内酯关键中间体环 氧物的方法。
[0006]本专利技术的技术方案是这样实现的：
[0007]一种制备螺内酯关键中间体环氧物的方法，包括如下操作步骤：将醚化物 (I)溶于有机溶剂中并加入离子液体、溴化三甲基锍和无机碱液，在10
‑
40℃、 搅拌下反应制得环氧物(Ⅱ)，有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、甲基四氢呋喃中的 任意一种，离子液体为1
‑
丁基
‑3‑
甲基咪唑四氟硼酸盐、1
‑
甲基
‑3‑
甲基咪唑四氟 硼酸盐、1
‑
甲基
‑3‑
乙基咪唑四氟硼酸盐或1
‑
乙基
‑3‑
乙基咪唑四氟硼酸盐中的任 意一种，无机碱液为氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液；
[0008]反应路线为：
[0009][0010]本专利技术用成本低的无机强碱替代成本高的有机强碱，并采用对有机溶液和 无机碱液均具有较高溶解能力的离子液体作为溶剂来替代后处理困难的二甲基 亚砜，使无机碱液、溴化三甲基锍与醚化物(I)同时溶于离子液体中，在10
‑
40℃ 下无机碱液、溴化三甲基锍即可生成硫伊利德，同时硫伊利德马上与醚化物(I) 反应生成环氧物(Ⅱ)。既加快了硫伊利德的生成速度，又能原位同步消耗硫伊 利德(与醚化物(I)反应生成环氧物)，避免了硫伊利德的分解，使反应顺利 进行。与现有技术相比，反应条件更加简单、易得，显著的降低了动力成本。
[0011]优选的，以醚化物(I)的添加质量(g)为基础量，有机溶剂的体积(ml) 5
‑
20倍于基础量，离子液体的体积(ml)0.1
‑
1.5倍于基础量，无机碱液的质量 浓度为20％
‑
50％、体积(ml)1.5
‑
10倍于基础量。
[0012]更为优选的，还包括后处理，后处理具体为：反应结束后，分离碱水，将 有机相减压浓缩、降温、过滤后获得。
[0013]与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：
[0014]1、避免使用高成本的有机强碱，而且溶剂易于回收，有效的降低了原料成 本；
[0015]2、避免使用毒性大且环境不友好的二甲基亚砜，减少了对环境的污染；
[0016]3、反应条件温和、易得，减少了能耗，降低了动力成本。
具体实施方式
[0017]下面将结合本专利技术实施例对本专利技术的技术方案进行清楚、完整地描述，显 然，所
描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于 本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得 的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0018]实施例1
[0019]一种制备螺内酯关键中间体环氧物的方法，包括如下操作步骤：将20g醚 化物I溶于100ml二氯甲烷中，加入2ml 1
‑
丁基
‑3‑
甲基咪唑四氟硼酸盐、20g溴 化三甲基锍、100ml质量分数20％的氢氧化钠溶液，40℃搅拌反应5小时后，分 离水层，有机相常压浓缩至小体积(溶剂量约50
‑
60ml)，降温、0
‑
10℃保温2 小时，过滤得17.8g固体。经检测：所得产品的熔点为104
‑
106℃(文献值105℃)， 摩尔收率为85.21％，NMR检测确定为环氧物Ⅱ，HPLC检测其纯度为99.2％。
[0020]实施例2
[0021]一种制备螺内酯关键中间体环氧物的方法，包括如下操作步骤：将20g醚 化物I溶于400ml甲苯中，加入20ml 1
‑
甲基
‑3‑
甲基咪唑四氟硼酸盐、20g溴化三 甲基锍、30ml质量分数30％的氢氧化钾溶液，20℃搅拌反应5小时后，分离水 层，有机相减压浓缩(绝对压力不大与0.02MP，温度小于80℃)至小体积(溶 剂量约50
‑
60ml)，降温、0
‑
10℃保温2小时，过滤得18.2g固体。经检测：所 得产品的熔点为104
‑
105℃(文献值105℃)，摩尔收率为87.12％，NMR检测 确定为环氧物Ⅱ，HPLC检测其纯度为99.0％。
[0022]实施例3
[0023]一种制备螺内酯关键中间体环氧物的方法，包括如下操作步骤：将20g醚 化物I溶于200ml甲基四氢呋喃中，加入30ml 1
‑
甲基
‑3‑
乙基咪唑四氟硼酸盐、 20g溴化三甲基锍、200ml质量分数50％的氢氧化钠溶液，10℃搅拌反应5小时 后，分离水层，有机相减压浓缩(绝对压力不大与0.02MP，温度小于60℃)至 小体积(溶剂量约50
‑
60ml)，降温、0
‑
10℃保温2小时，降温、过滤得18.1g 固体。经检测：所得产品的熔点为105
‑
106℃(文献值105℃)，摩尔收率为86.本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备螺内酯关键中间体环氧物的方法，其特征在于：包括如下操作步骤：将醚化物(Ⅰ)溶于有机溶剂中并加入离子液体、溴化三甲基锍和无机碱液，在10
‑
40℃、搅拌下反应制得环氧物(Ⅱ)，所述有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、甲基四氢呋喃中的任意一种，所述离子液体为1
‑
丁基
‑3‑
甲基咪唑四氟硼酸盐、1
‑
甲基
‑3‑
甲基咪唑四氟硼酸盐、1
‑
甲基
‑3‑
乙基咪唑四氟硼酸盐或1
‑
乙基
‑3‑
乙基咪唑四氟硼酸盐中的任...

【专利技术属性】
技术研发人员：邵范武，只永润，
申请(专利权)人：天津信谊津津药业有限公司，
类型：发明
国别省市：