医药中间体的新晶型及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种医药中间体的新晶型及其制备方法和应用，涉及医药技术领域。医药中间体(式I化合物)的新晶型，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝8.7

【技术实现步骤摘要】
医药中间体的新晶型及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种医药中间体的新晶型及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]坎利酮(canrenone)，化学名为17β-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4,6-二烯-21-羧酸-γ-内酯，是合成醛固酮受体拮抗剂螺内酯(spironolactone)和依普利酮(eplerenone)的重要中间体。自1957年以来，螺内酯在临床上一直用来治疗高血压和充血性心力衰竭；而依普利酮则是第一个获准上市且具有选择性的醛固酮受体拮抗剂，其疗效与螺内酯相似，但几乎无螺内酯的内分泌副作用，具有更好的耐受性。因此，坎利酮的合成工艺研究具有较高的应用价值。其中，中间体环氧物(3-烷氧基-17β-环氧乙烷-雄甾-3,5-二烯)为坎利酮的关键中间体，结构式如下：
[0003]R为C1-C6的烷基。
[0004]现有技术中关于坎利酮的合成一般是以4-雄烯二酮(4-AD)为起始物，经醚化物、中间体环氧物等制得，反应式如下：
[0005][0006]现有技术中关于中间体环氧物的制备方法即从上述反应式中的醚化物制备中间体环氧物。
[0007]美国专利US3919198中：醚化物(3-甲氧基-3,5-雄甾双烯-17-酮)在四氢呋喃、甲醇钠、三甲基溴化硫、二甲基亚砜存在下进行环氧化反应，反应完成后稀释于水中，分离得到中间体环氧物(R＝甲基)粗品，粗品采用乙醇重结晶进行精制。
[0008]另外，醚化物(3-乙氧基-3,5-雄甾双烯-17-酮)在四氢呋喃、氢化钠、三乙基碘化
硫、二甲基亚砜存在下进行环氧化反应，反应完成后稀释于水中，分离得到中间体环氧物(R＝乙基)粗品，粗品采用丙酮重结晶进行精制。
[0009]中国专利CN110028543A中：醚化物(3-乙氧基-3,5-雄甾双烯-17-酮)在四氢呋喃、乙醇钠、三甲基溴化硫、二甲基亚砜存在下进行环氧化反应，反应完成后进行浓缩、提取、过滤、分离、再浓缩，得到中间体环氧物(R＝乙基)。
[0010]中国专利CN107629101A中：将醚化物(3-乙氧基-3,5-雄甾双烯-17-酮)溶于有机溶剂中，加入三甲基碘化硫，在氢化钠类强碱催化下反应，反应完后破坏过剩的碱，然后减压浓缩回收有机溶剂，再用水析结晶，处理后得到中间体环氧物(R＝乙基)粗品，粗品以酒精、活性炭脱色重结晶。
[0011]文献依普利酮中间体坎利酮的合成工艺改进(中国药物化学杂志，2005年，第15卷第4期)中：将氢氧化钠、水加入到二甲基亚砜中，升温至75℃后，依次加入四丁基溴化铵、醚化物(3-乙氧基-3,5-雄甾双烯-17-酮)和三甲基碘化硫，反应结束后，水析结晶，处理后得到中间体环氧物(R＝乙基)粗品，再用甲醇重结晶。
[0012]文献螺内酯的合成(中国医药工业杂志，2005年，第36卷第1期)中：碘化三甲基锍、乙腈水和氢氧化钾于60℃反应，滴加醚化物(3-乙氧基-3,5-雄甾双烯-17-酮)的乙腈溶液后继续反应，反应结束后，冷却、过滤、用乙腈洗涤、回收洗液，剩余物用水稀释后精制析晶，得到中间体环氧物(R＝乙基)。
[0013]上述诸多文献报道了中间体环氧物的制备方法，文献中得到的中间体环氧物(R＝甲基或乙基)虽均为固体，但均未见有关中间体环氧物的晶型报道。
[0014]本专利技术研究发现，中间体环氧物(R＝乙基)在现有条件下无论经何种溶剂重结晶处理后，得到的固体在干燥时不耐高温，只能在40℃以下干燥。于是进一步研究了中间体环氧物(R＝甲基)固体的稳定性。将中间体环氧物(R＝甲基)从水中直接析出得到的固体，经X射线粉末衍射测定，为无定型结构，如图1所示。无定型结构极不稳定，在干燥时不耐高温，只能采用室温干燥，且放置时间增加时易发生分解。采用US3919198中报道的方法，将中间体环氧物(R＝甲基)采用乙醇重结晶，发现最终得到的是中间体环氧物(R＝甲基)和中间体环氧物(R＝乙基)的混合物，并不能得到纯度更高、稳定更好的中间体环氧物(R＝甲基)。
[0015]经本专利技术的深入研究，最终发现了中间体环氧物(R＝甲基)的新晶型，即式I化合物的新晶型，解决了中间体环氧物存在的稳定性差、不适于长时间放置或高温干燥的技术问题。
[0016]有鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0017]本专利技术的主要目的在于提供一种医药中间体的新晶型及其制备方法和应用，以期至少部分地解决上述技术问题中的至少之一。
[0018]作为本专利技术的第一个方面，本专利技术提供了一种医药中间体的新晶型，即式I化合物以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝8.7
°±
0.2
°
、13.5
°±
0.2
°
、14.0
°±
0.2
°
、15.9
°±
0.2
°
、17.8
°±
0.2
°
、19.3
°±
0.2
°
处有特征峰，所述式I化合物的结构式如下：
[0019][0020]本专利技术提供的医药中间体(式I化合物)的新晶型，与式I化合物的常规固体形态相比，质量更稳定，可在较高温度(50℃-60℃)进行干燥，干燥时间短，缩短了生产周期，提高了产品质量，解决了式I化合物固体在干燥时不耐高温，放置时间增加时易发生分解，造成生产周期长、质量下降的技术问题。
[0021]进一步的，式I化合物以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝7.8
°±
0.2
°
、8.7
°±
0.2
°
、13.5
°±
0.2
°
、14.0
°±
0.2
°
、15.9
°±
0.2
°
、17.8
°±
0.2
°
、19.3
°±
0.2
°
、23.7
°±
0.2
°
、24.3
°±
0.2
°
、28.9
°±
0.2
°
处有特征峰。
[0022]作为本专利技术的第二个方面，本专利技术提供了一种医药中间体的新晶型的制备方法，包括以下步骤：将式I化合物溶于析晶溶剂中，浓缩，析晶，得到式I化合物的新晶型；所述析晶溶剂选自甲醇、丙酮或醚类溶剂中的一种或几种的组合。
[0023]需要说明的是，用于制备本专利技术中间体的新晶型的式I化合物可以为任何外观形态，包括但不限于结晶性固体或非结晶性固体、油状物。且式I化合物包括但不限于式I化合物的无水物、式I化合物的水合物或式I化合物的溶剂化物。制备本专利技术中间体的新晶型的式I化合物中允许含有20％以下的水分，且20％以下的水分不会影响式I化合物的新晶型的生成。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种医药中间体的新晶型，其特征在于，式I化合物以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝8.7
°±
0.2
°
、13.5
°±
0.2
°
、14.0
°±
0.2
°
、15.9
°±
0.2
°
、17.8
°±
0.2
°
、19.3
°±
0.2
°
处有特征峰，所述式I化合物的结构式如下：2.一种制备权利要求1所述的医药中间体的新晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：将式I化合物溶于析晶溶剂中，浓缩，析晶，得到式I化合物的新晶型；所述析晶溶剂选自甲醇、丙酮或醚类溶剂中的一种或几种的组合。3.一种制备权利要求1所述的医药中间体的新晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：将式I化合物溶于析晶溶剂和水中，浓缩，析晶，得到式I化合物的新晶型；所述析晶溶剂选自甲醇、丙酮或醚类溶剂中的一种或...

【专利技术属性】
技术研发人员：李桢，陈伟，
申请(专利权)人：天津药业研究院股份有限公司，
类型：发明
国别省市：