一种制备坎利酮的脱氢方法技术

本发明专利技术公开了一种制备坎利酮的脱氢方法，以中间体A为原料，对进行上溴，得到上溴物中间体，然后对该上溴物中间体进行脱溴，脱溴试剂采用溴化钙和碳酸钙，实现了高收率、高含量清洁化生产坎利酮的脱氢工艺，解决了用四氯苯醌脱氢产生的大量含酚废水的难题。脱氢产生的大量含酚废水的难题。

【技术实现步骤摘要】
一种制备坎利酮的脱氢方法


[0001]本专利技术涉及有机制备
，具体为一种制备坎利酮的脱氢方法。

技术介绍

[0002]甾体类药物是生物医药中一类重大的、非常重要的药物。它的发展可以简单的概括为两个时间段，第一个时间段是早期的提取、分离及结构的鉴定，第二个时间段主要用于治疗相关疾病。第一个时间段是从1900年到上世纪40年代，其中孕甾酮、睾丸酮、马萘雌酮、雌甾酮、雄甾酮、雌二醇、雌三醇等多种甾体激素都在20世纪20年代至30年代被发现。此后，肾上腺激素被美国科学家发现，德国生物化学家布特南特对性激素进行研究并鉴定了结构，与卢启卡一起获得1939年诺贝尔化学奖。此后，甾体进入了第二个阶段，在治疗阶段甾体类化合物创造出了许多奇迹，治疗了许多在当时认为是不治之症的病，这些成果推动着人们对甾体药物的研究，赖西斯坦因和亨奇发现了肾上腺皮质激素的结构和作用。温道思，研究了维生素、甾醇及其相关关系并发现了维生素D3而获得1987年诺贝尔化学奖。
[0003]目前甾体和激素药物在防治疾病方面发挥重要作用，包括医药、兽药和农药，国外已经上市的甾体和激素类药物有400多种，我国现有品种约占其三分之一左右，离世界先进水平还有很大的距离，说明甾体和激素类药物还有很大的发展空间。
[0004]我们国家一直将甾体激素药物的研发和用于制备甾体激素药物新资源开发作为医药行业技术发展的方向和重点之一。我国在甾体药物研究开发与生产方面取得长足进展，尤其在原材料方面取得重大突破，以前甾体激素药物的生产绝大部分是以种植黄姜为原料，经发酵等系列工艺制得重要关键中间体“双烯”，这是合成甾体激素药物的基本原料，后面系列的设计合成都以此展开研究与开发，取得了较好的发展。而近五年在由来源更丰富、更便宜的植物甾醇生物发酵技术在我国取得突破，我国由植物甾醇生物发酵生产甾体激素药物的起始原料“4
‑
AD”取得突破，生产规模已经达到几千吨，价格是“双烯”的一半。这一起始原料的变化使得甾体激素药物生产工艺发生了巨大演变！近十年我国展开了以“4
‑
AD”为起始原料生产甾体激素药物的设计合成、工艺路线开发、相关杂质的分离与鉴定等系列研究开发工作，目前基本完成了重大甾体激素药物生产的制备工艺更新。但在以“4
‑
AD”为起始原料生产甾体激素药物的绿色清洁生产工艺研究开发还处于起步阶段。举几个例子来介绍说明：1、以“4
‑
AD”为起始原料生产重要的甾体激素药物坎利酮、螺内酯、依普利酮，其合成路线如下：
[0005]工艺图：
[0006]1)醚化反应
[0007][0008]2)17
‑
氧桥反应
[0009][0010]3)上溴、脱溴反应
[0011][0012]4)内酯反应
[0013][0014]5)脱脂反应
[0015][0016]2、以“4
‑
AD”为起始原料生产重要的甾体激素药物去氢表雄酮、脱氢偌龙、替勃龙等
[0017][0018][0019]从上面例子可以看出，反应步骤基本要经过醚化保护、羰基还原、氧化、脱氢、环合等重要步骤，但从目前我国重要的甾体药物生产企业龙头天津药业集团、浙江仙倨药业等生产工艺都比较落后，如天药生产的重要品种坎利酮及螺内酯的工艺就存在：1、废水量极大，环境无法承受。生产1吨坎利酮需产生约150
‑
200吨废水，同时该废水含有酚类物质，由于酚类物质具有强烈的杀菌作用，故很难处理。由于废水量极大并且难以处理，故企业很难扩大产能。部分企业或采用其它违法方式处理，面对国家越来越严的环保政策，随时面临高额罚款或关停的危险。2、投料系数低，产能较低，难以扩大生产，致使供货无法保证。综合生产成本高。针对甾体激素药物生产工艺由“双烯”为原材料到“4
‑
AD”为原材料的巨大演变事实，研究开发出更多由“4
‑
AD”为原材料生产各种重要甾体药物的绿色清洁、低成本的生产工艺更加急缺，更加重要，研究意义重大。尤其系统研究其通用的关键反应步骤如：醚化保护、还原、氧化、环氧化、脱氢、环合等关键技术，突破甾体药物生产瓶颈非常重要。三废的重要来源是脱氢工艺步骤，解决脱氢过程中所用的脱氢试剂和脱氢工艺是实现该类药物清洁
化生产的关键因素。
[0020]目前常用的脱氢方法有微生物法，电化学脱氢，醌类脱氢和上溴脱溴法等。
[0021]近年来随着对甾体化合物脱氢的研究，微生物脱氢越来越受到重视。微生物脱氢通常是是指利用微生物能够对有机化合物某一特定部位(基团)产生特定的作用，使其结构上发生一些变化，从而产生新的结构，这些结构一般都有更高的价值。这是利用细胞的中的酶对底物某一特定部位进行化学反应形成的。脱氢的微生物主要有节杆菌、棒状杆菌、假单胞菌属、分枝杆菌属、芽抱杆菌属、以及诺卡氏菌属等。
[0022]与化学法相比，微生物脱氢因为其环境比较友好，专一性相对较好，反应条件较温和等优点因而得到了广泛的应用，其生产工艺也达到了一定的水平。但是它也有其缺点，有相关研究表能使甾体化合物脱氢的微生物，也有副反应发生，有的是能使C
‑
20位酮基还原，也有的是能使C
‑
9位羟化从而引起开环反应等副反应，因而限制了其应用。
[0023]二氧化硒是硒化物中最早使用的脱氢物，在制备甲基强的松龙中，可以用二氧化硒直接脱氢。在二氧化硒的作用下甾体化合物可发生多种转化。比如:
①
将饱和的3
‑
酮结构氧化为1
‑
烯、4
‑
烯或1，4
‑
二烯
‑
3酮的结构；
②
将4
‑
烯
‑3‑
酮的结构转化为1，4
‑
二烯
‑3‑
酮的结构；
③
将1
‑
烯
‑3‑
酮的结构转化为1，4
‑
二烯
‑3‑
酮的结构；
④
将4，6
‑
二烯转化为1，4，6
‑
三烯
‑3‑
酮等。由于甾体化合物的多集团性和二氧化硒较为活泼的化学特点，在使用二氧化硒对甾体类化合物脱氢的时候，其常常使用的溶剂是叔丁醇，加入少许吡啶对反应有一定的促进作用，其产率可以从几个百分点到八十个百分点之间变化，除此之外它在应用中最大的缺点是它有可能被结合到脱氢产物中去，不容易被检测到且较难除去，二氧化硒的生理活性和二氧化砷相似，尤其该类脱氢试剂产生的废水量大，而且不好处理，处理费用高等，这些缺点制约了二氧化硒在实际生产中的应用。
[0024]另外常用的两种直接氧化脱氢的试剂是DDQ和四氯苯醌。它们也表现出了特定的选择性，比如在对4
‑
烯
‑3‑
酮结构的甾体进行脱氢时理论上会得到1，4
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备坎利酮的脱氢方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)上溴：在反应瓶中加入100mL的溶剂、30g中间体A、无水乙酸钠，冰盐浴条件下N2保护，当温度下降到0℃
‑
15℃以下时，分批加入15g NBS，并避光反应，加完30分钟后，进行HPLC或TLC监测，直到反应结束，加入饱和碳酸钠溶液，过滤得上溴物中间体，待用；(2)脱溴：在一四口反应瓶中加入15克碳酸钙和3克溴化钙、100毫升N,N
‑
二甲基甲酰胺，N2置换并保护，当温度上升到65
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：米奇，邹小毛，孙福锁，王玉帅，华玉苍，
申请(专利权)人：邹小毛，
类型：发明
国别省市：