用于治疗癌症的免疫调控性组合物和方法技术

本公开涉及使用联合疗法来治疗癌症的免疫调控性组合物和方法。疫调控性组合物和方法。疫调控性组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的免疫调控性组合物和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年3月15日提交的美国临时申请号62/818,942的权益，其全部内容通过引用并入本文。


[0003]本公开涉及使用联合疗法来治疗癌症的免疫调控性组合和方法。

技术介绍

[0004]近几年，低剂量的环磷酰胺已在临床上作为单一药剂或作为联合疗法用于治疗急性髓性白血病(AML)、乳腺癌、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、蕈样肉芽肿、神经母细胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、卵巢癌和视网膜母细胞瘤。
[0005]低剂量的环磷酰胺的功效主要是由于除了其直接的抗肿瘤作用之外，还具有免疫调控能力。对调节性T细胞(Treg)的作用与低剂量化学治疗剂治疗非常相关。Treg是可以以细胞因子依赖性和细胞接触依赖性方式两者抑制抗原特异性免疫应答的CD4
+
CD25
+
Foxp3
+
淋巴细胞。因此，Treg可以通过抑制肿瘤特异性(CD8
+
细胞毒性T淋巴细胞和CD4
+
T辅助细胞)和肿瘤非特异性效应细胞(自然杀伤(NK)和NK T细胞)两者的活性来抑制抗肿瘤免疫应答。在多种人类癌症中，已发现Treg细胞的比例增加，这与肿瘤进展和治疗反应的缺失有关。因此，通过特异性阻断或耗竭来损害Treg活性是一种增强针对肿瘤相关抗原的免疫应答的方法。许多研究(临床前和临床)已记录了低剂量的环磷酰胺对Treg细胞的作用。其减少Treg细胞的数量，抑制Treg细胞的功能，并增加淋巴细胞增殖和记忆T细胞两者。这种能力凸显了传统化学疗法和新型免疫疗法之间协同作用的潜力。
[0006]Toll样受体(TLR)是先天性免疫的重要组成部分，是抵御病原体的第一道防线。瑞喹莫德是TLR7和TLR8的配体，且直接激活先天性免疫细胞，包括髓性树突状细胞、浆细胞样树突状细胞和单核细胞/巨噬细胞。这种激活可导致共刺激分子的激活、抗病毒细胞因子的产生以及细胞介导的NK和T细胞免疫应答的刺激。

技术实现思路

[0007]总体而言，本公开提供了一种用于治疗癌症的治疗组合和方法
[0008]在一方面，本公开提供了一种组合，其包含：有效量的免疫调控性化学治疗剂；和有效量的包含TLR7和/或TLR8激动剂活性的免疫治疗剂。即，免疫治疗剂是TLR7或TLR8或两者的激动剂。
[0009]在一些实施方式中，所述免疫治疗剂具有式(I)的结构：
[0010][0011]其中虚线表示键或不存在键；
[0012]X是S或
–
NR1，R1是
–
W0—W1—W2—W3—W4，
[0013]W0是键、烷基、烯基、炔基、烷氧基或
–
烷基
‑
S
‑
烷基
–
，
[0014]W1是键、
–
O
–
或
–
NR2–
，其中R2是氢、烷基或烯基，
[0015]W2是键、
–
O
–
、
–
C(O)
–
、
–
C(S)
–
或
–
S(O)2–
，
[0016]W3是键、
–
NR3–
，其中R3是氢、烷基或烯基，
[0017]W4是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、芳基、芳氧基、杂芳基或杂环基，其中的每一个被选自由以下各项组成的组中的一个或多个取代基任选地取代：羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、
–
NH2、硝基、
–
烷基
‑
羟基、
–
烷基
‑
芳基、
–
烷基
‑
杂芳基、
–
烷基
‑
杂环基、
–
O
‑
R4、
–
O
‑
烷基
‑
R4、
–
烷基
‑
O
‑
R4、
–
C(O)
‑
R4、
–
烷基
‑
C(O)
‑
R4、
–
烷基
‑
C(O)
‑
O
‑
R4、
–
C(O)
‑
O
‑
R4、
–
S
‑
R4、
–
S(O)2‑
R4、
–
NH
‑
S(O)2‑
R4、
–
烷基
‑
S
‑
R4、
–
烷基
‑
S(O)2‑
R4、
–
NHR4、
–
NR4R4、
–
NH
‑
烷基
‑
R4、卤素、
–
CN、
–
NO2和
–
SH，其中R4独立地是氢、烷基、烯基、
–
烷基
‑
羟基、芳基、杂芳基、杂环基或卤代烷基；
[0018]Z是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、卤代烷基、杂芳基、杂环基，其中的每一个可以被选自由以下各项组成的组中的一个或多个取代基任选地取代：羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、卤素、氰基、硝基、
–
N(R5)2、
–
烷氧基
‑
烷基、
–
烷氧基
‑
烯基、
–
C(O)
‑
烷基、
–
C(O)
‑
O
‑
烷基、
–
O
‑
C(O)
‑
烷基、
–
C(O)
‑
N(R5)2、芳基、杂芳基、
–
CO
‑
芳基和
–
CO
‑
杂芳基，其中每个R5独立地是氢、烷基、卤代烷基、
–
烷基
‑
芳基或
–
烷基
‑
杂芳基；
[0019]R是氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、芳基、杂芳基、杂环基，其中的每一个被选自由以下各项组成的组中的一个或多个取代基任选地取代：羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、
–
NH2、硝基、
–
烷基
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组合，其包含：(i)有效量的免疫调控性化学治疗剂；和(ii)有效量的包含TLR7和/或TLR8激动剂活性的免疫治疗剂。2.根据权利要求1所述的组合，其中所述免疫治疗剂具有式(I)的结构：其中虚线表示键或不存在键；X是S或
–
NR1，R1是
–
W0—W1—W2—W3—W4，W0是键、烷基、烯基、炔基、烷氧基或
–
烷基
‑
S
‑
烷基
–
，W1是键、
–
O
–
或
–
NR2–
，其中R2是氢、烷基或烯基，W2是键、
–
O
–
、
–
C(O)
–
、
–
C(S)
–
或
–
S(O)2—，W3是键、
–
NR3–
，其中R3是氢、烷基或烯基，W4是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、芳基、芳氧基、杂芳基或杂环基，其中的每一个被选自由以下各项组成的组中的一个或多个取代基任选地取代：羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、
–
NH2、硝基、
–
烷基
‑
羟基、
–
烷基
‑
芳基、
–
烷基
‑
杂芳基、
–
烷基
‑
杂环基、
–
O
‑
R4、
–
O
‑
烷基
‑
R4、
–
烷基
‑
O
‑
R4、
–
C(O)
‑
R4、
–
烷基
‑
C(O)
‑
R4、
–
烷基
‑
C(O)
‑
O
‑
R4、
–
C(O)
‑
O
‑
R4、
–
S
‑
R4、
–
S(O)2‑
R4、
–
NH
‑
S(O)2‑
R4、
–
烷基
‑
S
‑
R4、
–
烷基
‑
S(O)2‑
R4、
–
NHR4、
–
NR4R4,
–
NH
‑
烷基
‑
R4、卤素、
–
CN、
–
NO2和
–
SH，其中R4独立地是氢、烷基、烯基、
–
烷基
‑
羟基、芳基、杂芳基、杂环基或卤代烷基；Z是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、卤代烷基、杂芳基、杂环基，其中的每一个可以被选自由以下各项组成的组中的一个或多个取代基任选地取代：羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、卤素、氰基、硝基、
–
N(R5)2、
–
烷氧基
‑
烷基、
–
烷氧基
‑
烯基、
–
C(O)
‑
烷基、
–
C(O)
‑
O
‑
烷基、
–
O
‑
C(O)
‑
烷基、
–
C(O)
‑
N(R5)2、芳基、杂芳基、
–
CO
‑
芳基和
–
CO
‑
杂芳基，其中每个R5独立地是氢、烷基、卤代烷基、
–
烷基
‑
芳基或
–
烷基
‑
杂芳基；R是氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、芳基、杂芳基、杂环基，其中的每一个被选自由以下各项组成的组中的一个或多个取代基任选地取代：羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、
–
NH2、硝基、
–
烷基
‑
羟基、
–
烷基
‑
芳基、
–
烷基
‑
杂芳基、
–
烷基
‑
杂环基、
–
O
‑
R4、
–
O
‑
烷基
‑
R4、
–
烷基
‑
O
‑
R4、
–
C(O)
‑
R4、
–
C(O)
‑
NH
‑
R4、
–
C(O)
‑
NR4R4、
–
烷基
‑
C(O)
‑
R4、
–
烷基
‑
C(O)
‑
O
‑
R4、
–
C(O)
‑
O
‑
R4、
–
O
‑
C(O)
‑
R4、
–
S
‑
R4、
–
C(O)
‑
S
‑
R4、
–
S
‑
C(O)
‑
R4、
–
S(O)2‑
R4、
–
NH
‑
S(O)2‑
R4、
–
烷基
‑
S
‑
R4、
–
烷基
‑
S(O)2‑
R4、
–
NHR4、
–
NR4R4、
–
NH
‑
烷基
‑
R4、卤素、
–
CN和
–
SH，其中R4独立地是氢、烷基、烯基、烷氧基、
–
烷基
‑
羟基、芳基、杂芳基、杂环基或卤代烷基；n是0、1、2、3或4；Y是
–
NR6R7、
–
CR6R7R8或
–
烷基
‑
NH2，其中的每一个可以被选自由以下各项组成的组中的
一个或多个取代基任选地取代：羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、
–
NH2、卤素、
–
N(R5)2,
–
烷氧基
‑
烷基、
–
烷氧基
‑
烯基、
–
C(O)
‑
烷基、
–
C(O)
‑
O
‑
烷基、
–
C(O)
‑
N(R5)2,芳基、杂芳基、
–
CO
‑
芳基和
–
CO
‑
杂芳基，其中R6、R7和R8独立地是氢、烷基、烯基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、芳硫基、
–
烷基
‑
羟基、
–
烷基
‑
C(O)
‑
O
‑
R9、
–
烷基
‑
C(O)
‑
R9或
–
烷基
‑
O
‑
C(O)
‑
R9，其中每个R5独立地是氢、烷基、卤代烷基、
–
烷基
‑
芳基或
–
烷基
‑
杂芳基，其中R9是氢、烷基、烯基、卤素或卤代烷基；X和Z一起可以任选地形成(5
‑
9)元环。3.根据权利要求1所述的组合，其中所述免疫治疗剂是选自由以下各项组成的组的化合物：2
‑
丙基噻唑并[4,5
‑
c]喹啉
‑4‑
胺、1
‑
(2
‑
甲基丙基)
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]喹啉
‑4‑
胺、4
‑
氨基
‑2‑
(乙氧基甲基)
‑
aa
‑
二甲基
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]喹啉
‑1‑
乙醇、1
‑
(4
‑
氨基
‑2‑
乙基氨基甲基咪唑并
‑
[4,5
‑
c]喹啉
‑1‑
基)
‑2‑
甲基丙
‑2‑
醇、N
‑
[4
‑
(4
‑
氨基
‑2‑
乙基
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]喹啉
‑1‑
基)丁基
‑
]甲磺酰胺、4
‑
氨基
‑2‑
乙氧基甲基
‑
aa
‑
二甲基
‑
6,7,8,9
‑
四氢
‑
1h
‑
咪唑并[4,5
‑
c]喹啉
‑1‑
乙醇、4
‑
氨基
‑
aa
‑
二甲基
‑2‑
甲氧基乙基
‑
1h
‑
咪唑并[4,5
‑
c]喹啉
‑1‑
乙醇、1
‑
{2
‑
[3
‑
(苄氧基)丙氧基]乙基}
‑2‑
(乙氧基甲基)
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]喹啉
‑4‑
胺、1
‑
(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)
‑2‑
(乙氧基甲基)
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]喹啉
‑4‑
胺、1
‑
{4
‑
[(3,5
‑
二氯苯基)磺酰基]丁基}
‑2‑
乙基
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]喹啉
‑4‑
胺、N
‑
{3
‑
[4
‑
氨基
‑2‑
(乙氧基甲基)
‑
1H
‑
咪唑并[4...

【专利技术属性】
技术研发人员：李立新，
申请(专利权)人：博笛生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：