无定形PI3K抑制剂和包含其的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及无定形PI3K抑制剂和包含其的药物组合物。根据本发明专利技术，可以提供新型无定形PI3K抑制剂(其具有提高的溶解度和生物利用度和优异的稳定性)以及包含其的药物组合物。和优异的稳定性)以及包含其的药物组合物。和优异的稳定性)以及包含其的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】无定形PI3K抑制剂和包含其的药物组合物


[0001]本专利技术涉及无定形PI3K抑制剂和包含其的药物组合物。

技术介绍

[0002]磷脂酰肌醇3
‑
激酶(PI3激酶；PI3K)是一种脂质激酶，其磷酸化脂质分子而不是蛋白质，在细胞存活、信号转导、控制膜运输等方面起着重要作用。如果这种控制出现问题，则发生癌症、炎性疾病、自身免疫性疾病等。
[0003]近来已经报道了开发具有新型结构的有效选择性抑制PI3激酶的化合物的研究成果，特别地，国际公开号WO 2016/204429公开了一种具有PI3激酶抑制活性并可用于治疗癌症、自身免疫性疾病、呼吸系统疾病等的化合物，其通过引用并入本文。
[0004]在制备药物的过程中设计合适的剂型时，药物原料的物理状态(即状态是结晶还是无定形)是非常重要的。
[0005]然而，无定形形式通常由于相对较小的颗粒和宽的表面积而难以过滤，并且具有许多问题，即由于不稳定导致保质期变短，并且难以释放药物和调节血药浓度。
[0006]
技术介绍
参考文献
[0007]专利文献
[0008](专利文献1)国际公开号WO 2016/204429

技术实现思路

[0009]技术问题
[0010]本专利技术的一个目的是提供一种由下式I表示的无定形PI3K抑制剂，其能够提高溶解度和生物利用度，并具有优异的应激稳定性和长期稳定性。
[0011][式1][0012][0013]本专利技术的一个目的是提供一种药物组合物，其包含由式I表示的化合物的无定形形式作为有效成分。
[0014]技术方案
[0015]本专利技术人努力寻找了(S)
‑4‑
((1
‑
(4,8
‑
二氯
‑1‑
氧代
‑2‑
苯基
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑3‑
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
5(8H)
‑
酮(下文称为式1的化合物，其是已知具有P13激酶抑制活性的杂芳基衍生物之一)的长期稳定和工业适用的无定形形式，使得该形式可用作药物制剂。结果表明，通过将该化合物转化为无定形形式，由于根据加速、长期和应激储存条件的优异稳定性、优异的热稳定性和根据pH的优异稳定性，该无定形形式长期稳定保持而含量没有变化，并且无定形P13K抑制剂可以表现出高溶解度，因此，该无定形形式在血液中具有高浓度和高生物利用度，表现出优异的药理作用。因此，由于该化合物的无定形形式在口服施用时显示出高生物利用度，因此即使少量使用也可以表现出优异的治疗效果，本专利技术人已确认该无定形形式可以是安全的，具有较少的副作用，并且显著提高患者服药的便利性，从而完成了本专利技术。
[0016][式1][0017][0018]本专利技术提供一种无定形P13K抑制剂。
[0019]本专利技术的无定形P13K抑制剂可以具有高生物利用度，因此同时提供优异的治疗效果和非常高的稳定性。
[0020]本专利技术的无定形P13K抑制剂可以具有根据加速、长期和应激储存条件的优异稳定性、优异的热稳定性和根据pH的优异稳定性，因此可以长期稳定保持而含量没有任何变化。因此，即使在使用本专利技术的无定形P13K抑制剂制备制剂或制备含有该抑制剂的制剂后仍可保持相同状态，从而可以长时间稳定保持制剂的含量均匀性，并且由于杂质的出现显著减少而可以长时间保持优异的稳定性。此外，无定形P13K抑制剂可以容易地应用于大规模生产。
[0021]本专利技术的无定形P13K抑制剂可以表现出高溶解度并因此在血液中具有高浓度，从而表现出优异的药理作用和高生物利用度。因此，本专利技术的无定形PI3K抑制剂可以有效地用作能够有效治疗癌症疾病的药物组合物中的新型有效成分。
[0022]本专利技术的无定形P13K抑制剂在口服施用时可以显示出高生物利用度，因此即使少量使用也可以表现出优异的治疗效果，使得该抑制剂可以是安全的，具有较少的副作用，并且显著提高患者服药的便利性。
[0023]在下文中，将更详细地描述本专利技术。
[0024]无定形P13K抑制剂
[0025]提供一种下式1的化合物的无定形形式。
[0026][式1][0027][0028]本专利技术的无定形PI3K抑制剂可以具有根据加速、长期和应激储存条件的优异稳定性、优异的热稳定性和根据pH的优异稳定性，因此可以长期稳定保持而含量没有任何变化。因此，无定形PI3K抑制剂可以具有高生物利用度，从而在表现出高稳定性的同时表现出优异的治疗效果。
[0029]通常，尽管溶解度高并因此生物利用度高，但无定形形式可以具有低稳定性，因此容易产生杂质，导致稳定性问题。然而，本专利技术的无定形PI3K抑制剂可以具有根据加速、长期和应激储存条件的优异稳定性、优异的热稳定性和根据pH的优异稳定性，因此可以长期稳定保持而含量没有任何变化。因此，无定形PI3K抑制剂可以具有高生物利用度，从而在表现出高稳定性的同时表现出优异的治疗效果。
[0030]本专利技术的无定形P13K抑制剂可以具有高纯度，可以是安全的，并可以对热、pH和湿度具有优异的稳定性，因此可以长期稳定保持而含量没有任何变化。因此，即使在使用本专利技术的无定形P13K抑制剂制备制剂或制备含有该抑制剂的制剂后仍可保持相同状态，从而可以长时间稳定保持制剂的含量均匀性，并且可以容易地应用于大规模生产。此外，本专利技术的无定形P13K抑制剂可以表现出高溶解度并因此在血液中具有高浓度，从而表现出优异的药理作用和高生物利用度。因此，本专利技术的无定形PI3K抑制剂可以有效地用作能够治疗癌症疾病的药物组合物中的新型有效成分。因此，由于本专利技术的无定形P13K抑制剂在口服施用时显示出高生物利用度，因此即使少量使用也可以表现出优异的治疗效果，该抑制剂可以是安全的，具有较少的副作用，并且显著提高患者服药的便利性。
[0031]在本说明书中，术语“无定形”是指化合物分子聚集而不形成特定晶形的状态，也是指甚至包括在X射线粉末衍射图中基本上没有观察到晶形的混合物，即使包含微量的结晶分子。
[0032]图1是显示根据本专利技术的无定形化合物的X射线粉末衍射(PXRD)分析图的结果的图。在本专利技术的一个实施方案中，无定形化合物可以具有如[图1]所示的X
‑
射线粉末衍射峰谱图。
[0033]如图1所确认的，本专利技术的无定形化合物在X射线粉末衍射图中没有出现在特定值处的峰，并且显示了扩散晕状(halo)的X射线粉末衍射分析图，这是典型的无定形材料。因此，确认产物是无结晶度的无定形。
[0034]在本专利技术的一个实施方案中，当加热速率为10℃/min时，无定形化合物可以在281至285℃具有差示扫描量热法(DSC)的吸热转变，并且特别地可以具有如[图2]所示的DSC谱图，但不限于此。
[0035]如图2所确认的，本专利技术的无定形化合物可以在281至285℃显示出一个尖本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种由下式1表示的化合物的无定形形式，[式1]2.根据权利要求1所述的无定形形式，其中所述无定形化合物在X射线粉末衍射图中显示出晕状图。3.根据权利要求1所述的无定形形式，其中当加热速率为10℃/min时，所述无定形化合物在281至285℃具有差示扫描量热法(DSC)的吸热转变。4.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至3中任一项所述的无定形化合物和药学上可接受的载体。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于预防或治疗PIK3相关疾病。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于预防或治疗癌症疾病。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述癌症疾病是选自以下的任一种：肺癌、非小细胞肺癌(NSCL)、细支气管肺泡细胞肺癌、胃癌、胃肠癌、肝癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼部黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、结直肠癌、结肠癌、乳腺癌、子宫肉瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、食道癌、喉癌、小肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、慢性或急性白血病、儿童实体瘤、淋巴瘤、膀胱癌、肾癌、肾细胞癌、肾盂癌、脊髓轴肿瘤、脑干神经胶质瘤和垂体腺瘤。8.一种治疗癌症疾病的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至3中任一项所述的无...

【专利技术属性】
技术研发人员：金圣宪，李濬光，宣用镐，金知汉，
申请(专利权)人：保宁制药株式会社，
类型：发明
国别省市：