一种TNIK抑制剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种TNIK抑制剂及其制备方法和用途，属于医药领域。本发明专利技术提供了式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明专利技术的系列化合物在体外对Traf2与Nck相互作用丝氨酸激酶(TNIK)具有良好的抑制活性，同时本发明专利技术的系列化合物在治疗结直肠癌方面具有显著作用，因此，本发明专利技术的系列化合物为本领域中的TNIK抑制剂的开发、抗肿瘤、抗炎症疾病的开发提供了新的选择，具有很好的应用前景。具有很好的应用前景。具有很好的应用前景。具有很好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种TNIK抑制剂及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及一种TNIK抑制剂及其制备方法和用途，属于医药领域。

技术介绍

[0002]Traf2与Nck相互作用丝氨酸激酶(TNIK)属于胚中心激酶家族(GCKs)的一员，参与细胞骨架的构成和神经数突细胞的伸展过程。NF
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κB系统几乎存在于所有细胞中，它涉及多种重要的细胞功能的调节，如细胞存活、生长及免疫反应。TNIK对于经典NF
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κB信号通路及JNK信号通路都是必须的。因而TNIK被作为抗肿瘤靶标被广泛研究。据文献报道，TNIK激酶在各种癌细胞系和组织中过表达，与不良预后密切相关。
[0003]结直肠癌是导致癌症患者死亡的一个重要原因，全世界每年有大约70万人死于该病。其中超过90％的结直肠癌携带Wnt信号途径的体细胞突变，比如APC肿瘤抑制基因，导致Wnt信号途径的持续性激活。这反过来导致癌症干细胞的产生，癌症干细胞是肿瘤抵抗传统化疗的一个本质性因素。因此阻断Wnt信号途径的治疗方法可能是清除癌症干细胞治愈该疾病的关键。尽管已经获得了许多研发数据，但是至今仍然没有Wnt抑制药物可以用于临床实践。研究发现，TNIK是调节TCF4/β
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catenin的一种重要的调控因子。TNIK在Wnt信号途径的最下游发挥调控作用。因而，TNIK可以作为调控Wnt通路针对结直肠癌开发靶向药物的新靶标。
[0004]现有针对于结直肠癌治疗的上市药物，从传统的一线化疗药物，到单抗类的贝伐珠、西妥昔，再到替尼类的瑞戈非尼，都伴随着治愈率低、毒副作用高、个体化差异明显的问题。开发新型结直肠癌药物是当前亟待NIK通过调控Wnt信号解决的问题。TNIK抑制剂通过调控Wnt信号，进一步抑制结直肠癌细胞的增殖是一条新的途径。同时，即使结直肠癌细胞中存在APC基因突变，对TNIK的药物学抑制仍然有望阻断该信号途径。因此，开发TNIK小分子抑制剂并用于结直肠癌等肿瘤在临床上具有重要的应用价值。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种TNIK抑制剂及其制备方法和用途。
[0006]本专利技术提供了式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0007][0008]n＝0、1；
[0009]环A选自取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基；
[0010]R1选自取代或未取代的6～10元芳基、六元芳基并五元杂环基、六元芳基并六元杂环酮基，所述芳基含有0～3个杂原子，杂原子为N或O；所述五元杂环基和六元杂环酮基的环上含有1～2个杂原子，杂原子为N或O；
[0011]R2选自C1～C3烷氧基，L为
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C(O)NH
‑
；或者，R2和L组合成环，所述环为取代或未取代的5～7元杂环酮基、取代或未取代的5～6元杂芳基；所述杂环酮基的环上含有1～2个杂原子，杂原子为N或O；所述杂芳基含有1～2个杂原子，所述杂原子为N或O。
[0012]其中，上述的化合物具有式Ⅱ结构：
[0013][0014]环A通过化学键与环B上的N相连；
[0015]环B选自未取代的5～7元杂环酮基、取代的5～7元杂环酮基、未取代的5～6元杂芳基；所述杂环酮基的环上含有1～2个杂原子，杂原子为N或O；所述杂芳基含有1～2个杂原子，所述杂原子为N或O；
[0016]优选的，环B选自未取代的5～7元杂环酮基、C1～C6烷基取代的5～7元杂环酮基、未取代的5元芳基；所述杂环酮基的环上含有1～2个杂原子，杂原子为N或O；所述杂芳基含有1杂原子，所述杂原子为N或O；
[0017]更优选的，环B选自未取代的5～7元杂环酮基、C1～C3烷基取代的5～7元杂环酮基、未取代的吡咯基；所述杂环酮基的环上含有1～2个杂原子，杂原子为N或O；
[0018]最优选的，环B选自最优选的，环B选自
[0019]其中，上述的化合物，环A选自未取代的3～6元环烷基、取代的苯基，所述取代的苯基含有至少一个选自下组的取代基：卤素、硝基、氰基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷氧基、卤素取代的C1～C6烷基、
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C(O)OCH3、
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C(O)H、苯基；
[0020]优选的，环A选自环己烷、取代的苯基，所述取代的苯基含有至少一个选自下组的取代基：卤素、硝基、氰基、C1～C3烷氧基、C1～C3烷基、卤素取代的C1～C3烷氧基、卤素取代的C1～C3烷基、
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C(O)OCH3、
‑
C(O)H、苯基；
[0021]更优选的，环A选自环己烷、取代的苯基，所述取代的苯基含有至少一个选自下组的取代基：卤素、硝基、氰基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯基、
‑
C(O)OCH3、
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C(O)H；
[0022]最优选的，环A选自环己烷、取代的苯基，所述取代的苯基含有1～2个选自下组的取代基：卤素、硝基、氰基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯基、
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C(O)OCH3、
‑
C(O)H。
[0023]其中，上述的化合物具有式Ⅲ结构：
[0024][0025]R1选自未取代的6～10元芳基、取代的6～10元芳基、六元芳基并五元杂环基、六元芳基并六元杂环酮基，所述芳基含有0～3个杂原子，杂原子为N或O；所述五元杂环基和六元杂环酮基的环上含有1～2个杂原子，杂原子为N或O；
[0026]优选的，R1选自未取代的6～10元芳基、取代的6～10元芳基、六元芳基并五元杂环基、六元芳基并六元杂环酮基，所述芳基含有0～3个杂原子，杂原子为N或O；所述六元芳基为苯基或吡啶基；所述五元杂环基为1,3
‑
二氧五环基或四氢吡咯基；所述六元杂环酮基为2
‑
氮己环酮基、3
‑
吗啉酮基或
[0027]进一步优选的，R1选自未取代的6～10元芳基、取代的6～10元芳基、六元芳基并五元杂环基、六元芳基并六元杂环酮基，所述芳基含有0～3个杂原子，杂原子为N或O；所述取代的6～10元芳基含有至少一个选自下组的取代基：
‑
NH2、卤素、氰基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基、
‑
C(O)H、
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C(NH2)＝N
‑
OH；所述六元芳基为苯基或吡啶基；所述五元杂环基为1,3
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二氧五环基或四氢吡咯基；所述六元杂环酮基为2
‑
氮己环酮基、3
‑
吗啉酮基或
[0028]更优选的，R1选自未取代的6～10元芳基、取代的6～10元芳基、六元芳基并五元杂环基、六元芳基并六元杂环酮基，所述芳基含有0～3个杂原子，杂原子为N或O；所述取代的6～10元芳基含有1～2个选自下组的取代基：
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NH2、卤素、氰基、甲氧基、甲基、乙基、
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：n＝0、1；环A选自取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基；R1选自取代或未取代的6～10元芳基、六元芳基并五元杂环基、六元芳基并六元杂环酮基，所述芳基含有0～3个杂原子，杂原子为N或O；所述五元杂环基和六元杂环酮基的环上含有1～2个杂原子，杂原子为N或O；R2选自C1～C3烷氧基，L为
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C(O)NH
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；或者，R2和L组合成环，所述环为取代或未取代的5～7元杂环酮基、取代或未取代的5～6元杂芳基；所述杂环酮基的环上含有1～2个杂原子，杂原子为N或O；所述杂芳基含有1～2个杂原子，所述杂原子为N或O。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式Ⅱ结构：环A通过化学键与环B上的N相连；环B选自未取代的5～7元杂环酮基、取代的5～7元杂环酮基、未取代的5～6元杂芳基；所述杂环酮基的环上含有1～2个杂原子，杂原子为N或O；所述杂芳基含有1～2个杂原子，所述杂原子为N或O；优选的，环B选自未取代的5～7元杂环酮基、C1～C6烷基取代的5～7元杂环酮基、未取代的5元芳基；所述杂环酮基的环上含有1～2个杂原子，杂原子为N或O；所述杂芳基含有1杂原子，所述杂原子为N或O；更优选的，环B选自未取代的5～7元杂环酮基、C1～C3烷基取代的5～7元杂环酮基、未取代的吡咯基；所述杂环酮基的环上含有1～2个杂原子，杂原子为N或O；最优选的，环B选自最优选的，环B选自3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：环A选自未取代的3～6元环烷基、取代的苯基，所述取代的苯基含有至少一个选自下组的取代基：卤素、硝基、氰基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷氧基、卤素取代
的C1～C6烷基、
‑
C(O)OCH3、
‑
C(O)H、苯基；优选的，环A选自环己烷、取代的苯基，所述取代的苯基含有至少一个选自下组的取代基：卤素、硝基、氰基、C1～C3烷氧基、C1～C3烷基、卤素取代的C1～C3烷氧基、卤素取代的C1～C3烷基、
‑
C(O)OCH3、
‑
C(O)H、苯基；更优选的，环A选自环己烷、取代的苯基，所述取代的苯基含有至少一个选自下组的取代基：卤素、硝基、氰基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯基、
‑
C(O)OCH3、
‑
C(O)H；最优选的，环A选自环己烷、取代的苯基，所述取代的苯基含有1～2个选自下组的取代基：卤素、硝基、氰基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯基、
‑
C(O)OCH3、
‑
C(O)H。4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式Ⅲ结构：R1选自未取代的6～10元芳基、取代的6～10元芳基、六元芳基并五元杂环基、六元芳基并六元杂环酮基，所述芳基含有0～3个杂原子，杂原子为N或O；所述五元杂环基和六元杂环酮基的环上含有1～2个杂原子，杂原子为N或O；优选的，R1选自未取代的6～10元芳基、取代的6～10元芳基、六元芳基并五元杂环基、六元芳基并六元杂环酮基，所述芳基含有0～3个杂原子，杂原子为N或O；所述六元芳基为苯基或吡啶基；所述五元杂环基为1，3
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二氧五环基或四氢吡咯基；所述六元杂环酮基为2
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氮己环酮基、3
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吗啉酮基或进一步优选的，R1选自未取代的6～10元芳基、取代的6～10元芳基、六元芳基并五元杂环基、六元芳基并六元杂环酮基，所述芳基含有0～3个杂原子，杂原子为N或O；所述取代的6～10元芳基含有至少一个选自下组的取代基：
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NH2、卤素、氰基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基、
‑
C(O)H、
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C(NH2)＝N
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OH；所述六元芳基为苯基或吡啶基；所述五元杂环基为1,3
‑
二氧五环基或四氢吡咯基；所述六元杂环酮基为...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨胜勇，李琳丽，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：