通过外消旋体混合物的手性分离制备3-氨基-1-[(3R,4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-4-羧酸乙酯的方法技术

一种从3

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过外消旋体混合物的手性分离制备3
‑
氨基
‑1‑
[(3R,4S)
‑4‑
氰基四氢吡喃
‑3‑
基]吡唑
‑4‑
羧酸乙酯的方法

技术介绍

[0001]WO 2018/108969公开了作为选择性Janus激酶(JAK)抑制剂的式I化合物，因此可用于治疗JAK介导的疾病，例如特应性皮炎，关节炎和癌症。具体地，公开了1
‑
[(3R,4S)
‑4‑
氰基四氢吡喃
‑3‑
基]‑3‑
[(2
‑
氟
‑6‑
甲氧基
‑4‑
吡啶基)氨基]吡唑
‑4‑
甲酰胺(I)。
[0002][0003]在制备式(I)化合物的过程中，对外消旋混合物(5)进行手性分离以分离关键中间体(6)。
[0004][0005]由于外消旋化合物5在通常用作手性色谱洗脱液的有机溶剂中具有较低的溶解度，其分离必须采用超临界流体色谱法，使用纤维素三(3,5
‑
二氯苯基氨基甲酸纤维素)作手性固定相(IC，10μM,300
×
50mm)和由45％2
‑
丙醇、55％CO2组成的流动相；在如下条件下(流速：220mL/min；柱温：38℃)进行。
[0006]WO 2013/041042公开了吡唑甲酰胺作为Janus激酶抑制剂，可用于治疗类风湿性关节炎，哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)和癌症。其公开的化合物具有如下结构。
[0007][0008]EP18212188和PCT/CN2018/120821公开了一种制备1
‑
[(3R,4S)
‑4‑
氰基四氢吡喃
‑3‑
基]‑3‑
[(2
‑
氟
‑6‑
甲氧基
‑4‑
吡啶基)氨基]吡唑
‑4‑
甲酰胺的方法。该过程总结在如下的方案1中。
[0009]方案1
[0010][0011]还公开了式(V)的外消旋体混合物与式(VI)的对映异构体的分离通过HPLC完成。但并没有公开所使用的色谱柱类型。

技术实现思路

[0012]专利技术人已经开发出一种新的有利的方法，用于从3
‑
氨基
‑1‑
[(3R，4S)
‑4‑
氰基四氢吡喃
‑3‑
基]吡唑
‑4‑
羧酸乙酯和3
‑
氨基
‑1‑
[(3S，4R)
‑4‑
氰基四氢吡喃
‑3‑
基]吡唑
‑4‑
羧酸乙酯的外消旋混合物(V)中手性分离3
‑
氨基
‑1‑
[(3R，4S)
‑4‑
氰基四氢吡喃
‑3‑
基]吡唑
‑4‑
羧酸乙酯(VI)。
[0013]本专利技术的一个实施方案是一种制备式VI化合物的方法，包括
[0014][0015]通过使用洗脱剂和手性固定相的手性色谱法从对映异构体的混合物中分离式V的外消旋体混合物，所述手性固定相选自直链淀粉三(3
‑
氯
‑4‑
甲基苯基氨基甲酸酯)或直链淀粉三(3
‑
氯
‑5‑
甲基苯基氨基甲酸酯)。
[0016][0017]本专利技术所要求保护的方法的优势在于有效分离对映异构体的高生产率和高选择性。制备单一对映异构体的方法通常涉及外消旋体化合物的手性分离或对映体的选择性反应。对于需要手性分离的方法，在制备过程中越早完成手性分离越好。由于后续步骤不再带入不需要的对映异构体进行反应，这将会提高效率。为了真正有效，该方法在分离两种对映异构体时必须具有高度选择性。此外，该方法还必须具有足够高的生产量或生产率，能够在合理的时间内以及可承受的成本下，生产出足够的所需对映异构体。在WO2018//108969(参见上文)中公开的方法中，类似中间体的手性分离仅能够实现小于0.5KKD的生产率，这就决定了上述制备式(I)化合物的全过程不适于进行大规模生产。
[0018]3‑
氨基
‑1‑
[(3R，4S)
‑4‑
氰基四氢吡喃
‑3‑
基]吡唑
‑4‑
羧酸乙酯(VI)是合成1
‑
[(3R，4S)
‑4‑
氰基四氢吡喃
‑3‑
基]‑3‑
[(2
‑
氟
‑6‑
甲氧基
‑4‑
吡啶基)氨基]吡唑
‑4‑
甲酰胺(I)的关键中间体。如上所述，EP18212188和PCT/CN2018/120821公开了通过使用HPLC将式V的外消旋体混合物分离为式VI的对映异构体化合物。请参阅如下方案2。
[0019]方案2：
[0020][0021]一种有效的从3
‑
氨基
‑1‑
[(3R，4S)
‑4‑
氰基四氢吡喃
‑3‑
基]吡唑
‑4‑
羧酸乙酯和3
‑
氨基
‑1‑
[(3S，4R)
‑4‑
氰基四氢吡喃
‑3‑
基]吡唑
‑4‑
羧酸乙酯的外消旋混合物(V)中手性分离3
‑
氨基
‑1‑
[(3R，4S)
‑4‑
氰基四氢吡喃
‑3‑
基]吡唑
‑4‑
羧酸乙酯(VI)的方法是被需要的。该方法使得上述方案1中的后续步骤中使用纯的对映异构体继续进行，进而带来更高的分步骤收率和总收率。起初，化合物(IV)和(III)反应会产生四种非对映异构体的混合物。除了在上述对映异构体混合物(V)中存在的(3R，4S)和(3S，4R)对映异构体之外，还产生了(3R，4R)和(3S，4S)两对对映异构体。然而，后两种对映异构体可以通过选择性重结晶有效地从(V)中分离出去。
[0022]IG是固定在3μm硅胶上的直链淀粉三(3
‑
氯
‑5‑
甲基苯基氨基甲酸酯)。
[0023]AZ是涂覆在3或5μm硅胶上的直链淀粉三(3
‑
氯
‑4‑
甲基苯基氨基甲酸酯)。
[0024]手性固定相(CSP)是多糖衍生化的二氧化硅基材料，经手性选择试剂修饰，旨在分离对映异构体化合物的混合物。CSP也被称为手性分离介质。
[0025]涂覆的多糖衍生化的手性固定相中多糖不与下面的二氧化硅共价键合。
[0026]固定化的多糖衍生化的手性固定相中多糖与下面二氧化硅共价连接。
[0027]手性分离过程的效率可以通过外消旋体的对映异本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种从对映异构体的混合物中分离制备式VI化合物的方法，包括通过使用洗脱剂和手性固定相的手性色谱法分离式V的外消旋体混合物，所述手性固定相选自直链淀粉三(3
‑
氯
‑4‑
甲基苯基氨基甲酸酯)或直链淀粉三(3
‑
氯
‑5‑
甲基苯基氨基甲酸酯)。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述方法的生产率大于2.0KKD。3.根据权利要求1
‑
2中任一项所述的方法，其中，所述的手性固定相是固定在硅胶上的直链淀粉三(3
‑
氯
‑5‑
甲基苯基氨基甲酸酯)。4.根据权利要求1
‑
2中任一项所述的方法，其中，所述的手性固定相是涂覆在硅胶上的直链淀粉三(3
‑
氯
‑4‑
甲基苯基氨基甲酸酯)。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中，所述的洗脱剂是乙腈。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，其中，所述方法的生产率在约2.0至约6.0KKD的范围内，优选地，在约3.0至约5.0KKD的范围内。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的方法，其中，所述方法的选择性在约1.0至约4.0的范围内，优选地，在约1.5至约3.5的范围内。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的方法，其中，所述方法在约20℃至约40℃的温度下进行，优选地，在约25℃至约35℃的温度下进行。9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的方法，其中，所述方法中外消旋体混合物(V)的浓度为约100g/L至约300g/L，优选地，约200g/L。10.一种分离基本不含3
‑
氨基
‑1‑
[(3S，4R)
‑4‑
氰基四氢吡喃
‑3‑
基]吡唑
‑4‑
羧酸乙酯的3
‑
氨基
‑1‑
[(3R，4S)
‑4‑
氰基四氢吡喃
‑3‑
基]吡唑
‑4‑
羧酸乙酯(VI)的方法，所述方法包括：a)将含有3
‑
氨基
‑1‑
[(3R，4S)
‑4‑
氰基四氢吡喃
‑3‑
基]吡唑
‑4‑
羧酸乙酯和3
...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：英特维特国际股份有限公司，
类型：发明
国别省市：