一种2,5-噻吩二羧酸的制备工艺制造技术

本发明专利技术涉及一种2,5

【技术实现步骤摘要】
一种2,5
‑
噻吩二羧酸的制备工艺


[0001]本专利技术涉及药物合成
，特指一种2,5
‑
噻吩二羧酸的制备工艺。

技术介绍

[0002]2,5
‑
噻吩二羧酸是一种重要的原料药中间体，在诸多新药合成中常有出现；现有的合成技术中，2,5
‑
噻吩二羧酸主要由原料2,5
‑
二碘噻吩与丁基锂发生锂化反应，再通入酸化的二氧化碳气体进行烷基化反应，得到产物。合成路线如下：
[0003][0004]此方法得到的产物，不仅纯度低于60％，且涉及到的丁基锂性质很活泼，非常不稳定，大大增加了生产的危险性，具有一定的局限性。

技术实现思路

[0005]本专利技术目的是为了克服现有技术的不足而提供一种2,5
‑
噻吩二羧酸的制备工艺。
[0006]为达到上述目的，本专利技术采用的技术方案是：一种2,5
‑
噻吩二羧酸的制备工艺，包含以下步骤：
[0007]S1：将原料氰乙酸乙酯、丙酮酸甲酯、硫粉、有机溶剂加入反应瓶中，搅拌均匀，并滴加碱溶液，保持高温，搅拌定量时间；
[0008]S2:将步骤1中获得的反应液冷却至室温，加入淬灭剂淬灭，再加入饱和食盐水，搅拌至出现大量沉淀后过滤，得到的滤渣以溶剂清洗，并烘干，得到中间产物2
‑
氨基噻吩
‑
3,4
‑
二羧酸3
‑
乙酯4
‑
甲酯；/>[0009]S3:在反应装置中加入氧化剂和有机溶剂，搅拌均匀，将体系升至40℃，并缓慢滴加步骤2中获得的中间产物2
‑
氨基噻吩
‑
3,4
‑
二羧酸3
‑
乙酯4
‑
甲酯的有机溶剂溶液，控制滴速，保持60℃，搅拌至TLC显示反应结束；
[0010]S4:将步骤3中获得的反应液降低至室温，减压浓缩去除溶剂后，减压蒸馏，收集固定温度的馏分，得到中间产物噻吩
‑
3,4
‑
二羧酸3
‑
乙酯4
‑
甲酯；
[0011]S5:将步骤4中获得的中间产物噻吩
‑
3,4
‑
二羧酸3
‑
乙酯4
‑
甲酯、碱溶液加入反应瓶中，搅拌均匀，加热至80℃，搅拌至TLC显示反应结束，降低体系至室温，并用酸调节体系的酸碱度，有大量不溶物析出，过滤后，得到最终产品2,5
‑
噻吩二羧酸。
[0012]优选的，步骤S1中，所述氰乙酸乙酯与硫粉的摩尔比为1:0.5～1:3。
[0013]优选的，步骤S1中，所述碱为氢氧化钠、碳酸钾、三乙胺中的一种或者几种。
[0014]优选的，步骤S1中，所述高温为40～100℃，搅拌时间为10～24h。
[0015]优选的，步骤S2中，所述淬灭剂为乙醇、水、冰水中的一种或者几种。
[0016]优选的，步骤S2中，所述溶剂为乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、水中的一种或者几种。
[0017]优选的，步骤S3中，所述反应装置为冷凝管、鼓泡器、索氏提取器中的一种或者几种。
[0018]优选的，步骤S3中，所述氧化剂为亚硝酸叔丁酯、高锰酸钾、双氧水中的一种或者几种。
[0019]优选的，步骤S1和S3中，所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、DMF中的一种或者几种。
[0020]优选的，步骤S4中，收集的馏分为90～110℃、110～150℃、150～200℃中的一种或者几种。
[0021]优选的，步骤S5中，所述碱溶液为2N的氢氧化钠溶液、1N的三乙胺溶液、10N的氢氧化钾溶液中的一种或者几种。
[0022]优选的，步骤S5中，所用酸为1N盐酸、5N硫酸、10N三氟醋酸中的一种或者几种。
[0023]优选的，步骤S5中，调节体系酸碱至pH为1～2、2～3、5～6中的一种。
[0024]由于上述技术方案的运用，本专利技术与现有技术相比具有下列优点：
[0025]本专利技术所涉及原料价格低廉，反应温和且收率比较高，不需要过硅胶柱提纯，非常适合放大生产。
附图说明
[0026]下面结合附图对本专利技术技术方案作进一步说明：
[0027]附图1为本专利技术实施例3中所述的2,5
‑
噻吩二羧酸的制备工艺的核磁图。
具体实施方式
[0028]下面结合附图及具体实施例对本专利技术作进一步的详细说明。
[0029]本专利技术的合成路线如下：
[0030][0031]实施例1：
[0032]将原料氰乙酸乙酯(200g,1.77mol)、丙酮酸甲酯(200g,1.96mol)、硫粉(39.65g,
1.24mol)、DMF(1L)依次加入反应瓶中，搅拌均匀，保持搅拌并缓慢加入氢氧化钠固体(106.20g,2.66mol)，保持体系为50℃，搅拌反应10h；
[0033]将反应液冷却至室温，先加入无水乙醇(5L)淬灭，再加入3L饱和食盐水,反应瓶中出现大量的沉淀，然后过滤，以蒸馏水(500ml)清洗滤渣，重复3次，并烘干，得到中间产物2
‑
氨基噻吩
‑
3,4
‑
二羧酸3
‑
乙酯4
‑
甲酯；
[0034]在添加了冷凝管的三颈烧瓶中分别加入亚硝酸叔丁酯(87.71g,0.85mol)和乙酸乙酯(500ml)，搅拌均匀，并将体系升至40℃，然后缓慢滴加中间产物2
‑
氨基噻吩
‑
3,4
‑
二羧酸3
‑
乙酯4
‑
甲酯(150g,0.65mol)的乙酸乙酯(200ml)溶液，控制滴速，保持60℃，搅拌至TLC显示反应结束；
[0035]反应液降低至室温，减压浓缩去除溶剂后，减压蒸馏，收集90～110℃的馏分，得到中间产物噻吩
‑
3,4
‑
二羧酸3
‑
乙酯4
‑
甲酯。
[0036]将中间产物噻吩
‑
3,4
‑
二羧酸3
‑
乙酯4
‑
甲酯(150g,0.70mol)、2N的氢氧化钠溶液(1.05L,2.10mol)加入反应瓶中，搅拌均匀，并加热至80℃，搅拌至TLC显示反应结束，降低体系至室温，最后用1N的稀盐酸调节体系的酸碱度至1～2，过滤后，得到产品2,5
‑
噻吩二羧酸。
[0037]此实施例1得到的纯度只有80％左右，收率76％。
[0038]实施例2：
[0039]将原料氰乙酸乙酯(200g,1.77mol)、丙酮酸甲酯(200g,1.96mol)、硫粉(169本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2,5
‑
噻吩二羧酸的制备工艺，其特征在于：包含以下步骤：S1：将原料氰乙酸乙酯、丙酮酸甲酯、硫粉、有机溶剂加入反应瓶中，搅拌均匀，并滴加碱溶液，保持高温，搅拌定量时间；S2:将步骤1中获得的反应液冷却至室温，加入淬灭剂淬灭，再加入饱和食盐水，搅拌至出现大量沉淀后过滤，得到的滤渣以溶剂清洗，并烘干，得到中间产物2
‑
氨基噻吩
‑
3,4
‑
二羧酸3
‑
乙酯4
‑
甲酯；S3:在反应装置中加入氧化剂和有机溶剂，搅拌均匀，将体系升至40℃，并缓慢滴加步骤2中获得的中间产物2
‑
氨基噻吩
‑
3,4
‑
二羧酸3
‑
乙酯4
‑
甲酯的有机溶剂溶液，控制滴速，保持60℃，搅拌至TLC显示反应结束；S4:将步骤3中获得的反应液降低至室温，减压浓缩去除溶剂后，减压蒸馏，收集固定温度的馏分，得到中间产物噻吩
‑
3,4
‑
二羧酸3
‑
乙酯4
‑
甲酯；S5:将步骤4中获得的中间产物噻吩
‑
3,4
‑
二羧酸3
‑
乙酯4
‑
甲酯、碱溶液加入反应瓶中，搅拌均匀，加热至80℃，搅拌至TLC显示反应结束，降低体系至室温，并用酸调节体系的酸碱度，有大量不溶物析出，过滤后，得到最终产品2,5
‑
噻吩二羧酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：汤健志，刘相国，蔡蓉蓉，
申请(专利权)人：苏州求索生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：