瑞卢戈利中间体及其制备方法技术

本发明专利技术公开了瑞卢戈利中间体及其制备方法。本发明专利技术提供了一种化合物H的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，引发剂存在下，将化合物G与卤代试剂进行亲核取代反应，得到所述的化合物H。本发明专利技术的制备方法操作简单安全、后处理步骤简单、环境友好、总收率高、以本发明专利技术的中间体制得的瑞卢戈利产品纯度高、重金属元素含量低、达到原料药标准、生产成本低、适合于工业化生产。化生产。化生产。

【技术实现步骤摘要】
瑞卢戈利中间体及其制备方法


[0001]本专利技术涉及一种瑞卢戈利中间体及其制备方法。

技术介绍

[0002]瑞卢戈利(Relugolix)，是Myovant公司和武田药业(Takeda)共同开发的一种小分子促性腺激素释放素(GnRH)受体拮抗剂。2018年在日本上市，用于治疗子宫肌瘤引起的出血和疼痛。Relugolix在每日口服一次时，可以迅速降低女性的雌激素和孕激素水平。武田制药通过一系列在日本进行的临床III期研究，对比了Relugolix与leuprorelin(亮丙瑞林)治疗月经过多的子宫纤维化的安全性和有效性，以及上述两个药物在治疗与子宫纤维化有关的疼痛症状上的安全性和有效性，最终证实了relugolix用于子宫纤维瘤的安全性和有效性。此外，武田制药进行了relugolix的子宫内膜异位和前列腺癌的II期临床研究，证实relugolix能显著减轻子宫内膜异位引起的疼痛，也能降低血清睾酮到去势水平并显著降低前列腺特异性抗原(PSA)。
[0003]瑞卢戈利的CAS号为737789
‑
87
‑
6，化学名称为N
‑
(4
‑
(1
‑
(2,6
‑
二氟苄基)
‑5‑
(二甲氨基)甲基)
‑3‑
(6
‑
甲氧基
‑3‑
哒嗪基)
‑
2,4
‑
二氧代
‑
1,2,3,4
‑
四氢噻吩并[2,3
‑
d]嘧啶
‑6‑
基)苯基)
‑
N
’‑
甲氧基脲。目前报道的合成方法有很多，例如专利CN104703992报道的合成路线如下：
[0004][0005][0006]该方法采用先偶联、再闭环的方式，反应条件苛刻，需要在加热、加压的条件下反
应，对设备的要求较高。因此，开发出一种成本低、产率高、反应条件温和、设备要求低、产物纯度高的瑞卢戈利的制备方法具有非常大的应用价值。

技术实现思路

[0007]本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中瑞卢戈利的制备方法反应条件苛刻、产率不高、制得的产品纯度不高、重金属元素超标、设备要求高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种与现有技术完全不同的瑞卢戈利中间体及其制备方法。本专利技术的制备方法操作简单安全、后处理步骤简单、环境友好、总收率高、以本专利技术的中间体制得的瑞卢戈利产品纯度高、重金属元素含量低、达到原料药标准、生产成本低、适合于工业化生产。
[0008]本专利技术提供了化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F、化合物G、化合物H和化合物I，其结构如下所示：
[0009][0010][0011]其中，X为氯、溴或碘。
[0012]本专利技术还提供了所述的化合物I的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，将化合物H与二甲胺进行亲核取代反应，得到所述的化合物I即可；其中，X为氯、溴或碘；R为氨基保护基；
[0013][0014]制备化合物I的方法可以为本领域中该类亲核取代反应的常规方法，本专利技术中特别优选以下反应条件：
[0015]所述的氨基保护基优选叔丁氧羰基(Boc)。
[0016]制备化合物I的方法中，所述的有机溶剂优选腈类溶剂，所述的腈类溶剂优选乙腈。
[0017]制备化合物I的方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物H的体积质量比值优选1mL/g～20mL/g，进一步优选2mL/g～10mL/g。
[0018]制备化合物I的方法中，所述的二甲胺与所述的化合物H的摩尔比值优选1.0～5.0，进一步优选1.1～3.0，例如2.0。所述的二甲胺可以以其盐酸盐的形式使用。当所述的二甲胺以其盐酸盐的形式使用时，需要在碱存在下进行反应，所述的碱优选有机碱，所述的有机碱优选三乙胺。所述的碱与所述的化合物H的摩尔比值优选1～10，进一步优选2～8，例如5。
[0019]制备化合物I的方法中，所述的亲核取代反应的温度优选0℃～60℃，进一步优选5℃～60℃，例如15℃～25℃。
[0020]制备化合物I的方法中，所述的亲核取代反应的时间可以采用本领域中的常规监测方法进行检测(例如TLC、HPLC或NMR)，一般以所述的化合物I消失时为反应的终点，所述的亲核取代反应的时间优选0.5小时～10小时，进一步优选1小时～5小时，例如1.5小时。
[0021]本专利技术制得化合物I可以不经进一步纯化，直接用于制备瑞卢戈利。
[0022]本专利技术中，所述的化合物I的制备方法还包括以下步骤：有机溶剂中，引发剂存在下，将化合物G与卤代试剂进行亲核取代反应，得到所述的化合物H即可；R为氨基保护基；
[0023][0024]制备化合物H的方法可以为本领域中该类亲核取代方应的常规方法，本专利技术中特别优选以下反应条件：
[0025]制备化合物H的方法中，所述的有机溶剂优选腈类溶剂，所述的腈类溶剂优选乙腈。
[0026]制备化合物H的方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物G的体积质量比值优选1mL/g～20mL/g，进一步优选1mL/g～10mL/g，例如4mL/g。
[0027]制备化合物H的方法中，所述的引发剂优选偶氮二异丁腈(AIBN)。
[0028]制备化合物H的方法中，所述的引发剂与所述的化合物G的摩尔比值优选0.01～0.50，进一步优选0.05～0.20，例如0.10。
[0029]制备化合物H的方法中，所述的卤代试剂可以为N
‑
氯代丁二酰亚胺(NCS)、N
‑
溴代丁二酰亚胺(NBS)或N
‑
碘代丁二酰亚胺(NIS)。
[0030]制备化合物H的方法中，所述的卤代试剂与所述的化合物G的摩尔比值优选1.0～3.0，进一步优选1.0～2.0，例如1.5。
[0031]制备化合物H的方法中，所述的亲核取代反应的温度优选
‑
5℃～20℃，进一步优选0℃～10℃，例如0℃～5℃。
[0032]制备化合物H的方法中，所述的亲核取代反应的时间可以采用本领域中的常规监测方法进行检测(例如TLC、HPLC或NMR)，一般以所述的化合物G消失时为反应的终点，所述的亲核取代反应的时间优选1小时～10小时，进一步优选1小时～5小时，例如2小时。
[0033]本专利技术制得化合物H之后，可以不经进一步纯化，直接用于化合物I的制备。
[0034]本专利技术中，所述的化合物I的制备方法还包括以下步骤：有机溶剂中，催化剂存在下，将化合物F与氨基保护试剂进行缩合反应，得到所述的化合物G即可；R为氨基保护基；
[0035][0036]制备化合物G的方法可以为本领域中该类缩合方应的常规方法，本专利技术中特别优选以下反应条件：
[0037]制备化合物G的方法中，所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物H的制备方法，其特征在于包括以下步骤：有机溶剂中，引发剂存在下，将化合物G与卤代试剂进行亲核取代反应，得到所述的化合物H即可；2.如权利要求1所述的化合物H的制备方法，其特征在于：制备化合物H的方法中，所述的有机溶剂为腈类溶剂；和/或，制备化合物H的方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物G的体积质量比值为1mL/g～20mL/g；和/或，制备化合物H的方法中，所述的引发剂为偶氮二异丁腈；和/或，制备化合物H的方法中，所述的引发剂与所述的化合物G的摩尔比值为0.01～0.50；和/或，制备化合物H的方法中，所述的卤代试剂为N
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氯代丁二酰亚胺、N
‑
溴代丁二酰亚胺或N
‑
碘代丁二酰亚胺；和/或，制备化合物H的方法中，所述的卤代试剂与所述的化合物G的摩尔比值为1.0～3.0；和/或，制备化合物H的方法中，所述的亲核取代反应的温度为
‑
5℃～20℃；和/或，制备化合物H的方法中，所述的亲核取代反应的时间为1小时～10小时。3.如权利要求1所述的化合物H的制备方法，其特征在于所述的化合物H的制备方法进一步包括以下步骤：有机溶剂中，催化剂存在下，将化合物F与氨基保护试剂进行缩合反应，得到所述的化合物G即可；R为氨基保护基；4.如权利要求3所述的化合物H的制备方法，其特征在于：制备化合物G的方法中，所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂；和/或，制备化合物G的方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物F的体积质量比值为1mL/g～
20mL/g；和/或，制备化合物G的方法中，所述的氨基保护试剂为二碳酸二叔丁酯；和/或，制备化合物G的方法中，所述的氨基保护试剂与所述的化合物F的摩尔比值为1.0～5.0；和/或，制备化合物G的方法中，所述的催化剂为4
‑
二甲氨基吡啶；和/或，制备化合物G的方法中，所述的催化剂与所述的化合物F的摩尔比值为0.01～0.50；和/或，制备化合物G的方法中，所述的缩合反应的温度为0℃～50℃；和/或，制备化合物G的方法中，所述的缩合反应的时间为1小时～30小时；和/或，制备化合物G的方法，在保护气体保护下进行；和/或，制备化合物G的方法，采用以下后处理步骤：反应结束后，淬灭反应，搅拌、萃取、洗涤、干燥、打浆，得到纯化后的化合物G。5.如权利要求3所述的化合物H的制备方法，其特征在于：所述的化合物H的制备方法还包括以下步骤：以有机溶剂和/或水的为溶剂，碱存在下，将化合物E进行环化反应，得到所述的化合物F即可；6.如权利要求5所述的化合物H的制备方法，其特征在于：制备化合物F的方法中，所述的有机溶剂为醇类溶剂；和/或，制备化合物F的方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物E的体积质量比值为1mL/g～10mL/g；和/或，制备化合物F的方法中，所述的碱为有机碱；和/或，制备化合物F的方法中，所述的碱与所述的化合物E的摩尔比值为1.0～5.0；和/或，
制备化合物F的方法中，所述的环化反应的温度为40℃～80℃；和/或，制备化合物F的方法中，所述的环化反应的时间为5小时～30小时；和/或，制备化合物F的方法，采用以下后处理步骤：反应结束后，降温、调节pH至6
‑
7，搅拌、过滤、干燥得到所述的化合物F。7.如权利要求5所述的化合物H的制备方法，其特征在于：所述的化合物H的制备方法进一步包括以下步骤：在缩合剂作用下，将化合物D与对3
‑
氨基
‑6‑
甲氧基哒嗪或其盐进行缩合反应，得到所述的化合物E即可；8.如权利要求7所述的化合物H的制备方法，其特征在于：制备化合物E的方法在有机溶剂中进行；和/或，制备化合物E的方法中，所述的缩合剂为丙基膦酸酐乙酸乙酯；和/或，制备化合物E的方法中，所述的缩合剂与所述的化合物D的摩尔比值为1.0～3.0；和/或，制备化合物E的方法中，所述的碱为有机碱；和/或，制备化合物E的方法中，所述的碱与所述的化合物D的摩尔比值为1.0～10.0；和/或，制备化合物E的方法中，所述的3
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氨基
‑6‑
甲氧基哒嗪或其盐与所述的化合物D的摩尔...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪仙阳，赖中柳，刘广振，唐超，王婷婷，应述欢，
申请(专利权)人：上海新礼泰药业有限公司，
类型：发明
国别省市：