【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物合成，具体涉及一种盐酸兰地洛尔及其中间体的制备方法。
技术介绍
1、盐酸兰地洛尔(landiolol hydrochloride,cas:144481-98-1)，商品名onoact，化学中文名：[(4s)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基3-[4-[(2s)-2-羟基-3-[2-(吗啉-4-甲酰氨基)乙基氨基]丙氧基]苯基]丙酸酯盐酸盐，具体有如下所示化学结构：
2、
3、盐酸兰地洛尔是一种超短效高选择性β1受体阻断剂，主要拮抗存在于心脏的β1受体，通过抑制儿茶酚胺引起的心搏增加而改善心动过速性心律失常。由日本小野药品工业公司开发，于2002年9月在日本首次上市，临床上主要用于手术时心动过速性心律失常(包括心房纤颤、心房扑动、窦性心动过速)的紧急治疗，手术后循环动态监视下对心动过速性心律失常(包括心房扑动、心房颤动、窦性心动过速)的紧急治疗。
4、文献(chem.pharm.bull.40(6)1462-1469(1992)报道了制备盐酸兰地洛尔的方法，路线如下：
5、
6、上述合成路线中，每步工艺过程均进行柱层析纯化，收率低，操作繁琐，不适合工业化生产，且产品在柱层析过程中也不稳定，较难获得高纯度的合格样品(纯度≥99％，最大单杂≤0.10％)。而且合成兰地洛尔(化合物i)的关键反应步骤，化合物2和sm4反应均在溶剂异丙醇或异丙醇/水的体系中进行。但是采用醇类溶剂，特别是烷基醇，在反应过程中极易发生酯交换反应，生成酯较多的交换杂质，目
7、酯交换杂质如式iii所示(r选自烷基，比如甲基，异丙基等)：
8、
9、cn104003973a公开了化合物兰地洛尔在碱性条件下极易与醇类溶剂发生酯交换，从而给药品的安全性和有效性带来风险。cn101012217a公开了兰地洛尔在甲醇中极易分解产生副产物(式iv)，并选择了避免在工艺中使用甲醇，但在其合成工艺中仍然采用了异丙醇/水做反应溶剂开环反应，还是无法避免抑制产生异丙酯交换杂质(式v)。由于异丙酯交换杂质较大，且该杂质的结构和兰地洛尔相似，如果要在原料药中将其控制在0.10％以下，需要经多次重结晶才能得到有关物质符合药学质量要求的盐酸兰地洛尔成品，不紧操作繁琐，而且大大降低收率，收率较低，成本较高。
10、
11、cn104003973a公开了在合成兰地洛尔的过程中使用氢氧化钠水溶液，用n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺及二甲亚砜做为反应溶剂，收率仅为45％～55％。然而，甲酰胺类溶剂在氢氧化钠水溶液中易分解，例如用n,n-二甲基甲酰胺就会分解出二甲胺、二甲胺甲酸盐等一系列副产物。同样二甲亚砜对碱的稳定性也较差，易分解和自身歧化而生成硫醚，另外二甲亚砜本身还具有氧化性，会对兰地洛尔的易氧化基团如羟基，胺基造成影响，生成氧化杂质如酮，氮氧化物等杂质，从而影响产品质量。
12、另外，cn102232930a公开了兰地洛尔在酸性或碱性条件下易水解和异构化，特别是碱性条件下酯水解反应易发生，产生式vi所示的水解杂质，从而影响产品质量和收率。
13、
14、现有技术cn108752308b公开了在合成兰地洛尔的过程中使用了二氧六环作溶剂，虽避免了酯交换杂质，但在反应过程中，在该反应溶剂下反应，副产物较多，目标转化率依旧偏低，工艺纯化难度较大，导致最终收率较低(该步收率20％～25％)，较难获得高纯度的合格样品(纯度≥99％，最大单杂≤0.10％)。
15、因此，急需寻找一种目标转化率高、副产物少、制备的产品纯度高、适合于工业化生产的盐酸兰地洛尔的合成工艺。
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中盐酸兰地洛尔的合成方法反应副产物多、纯化难度大、收率低、制备的产品纯度不高、生产及原料成本高等缺点而提供了一种盐酸兰地洛尔及其中间体的制备方法。本专利技术的制备工艺操作简单、副产物少、反应收率高、制得的产品纯度高，适合工业化生产。
2、本专利技术提供一种兰地洛尔i的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，将化合物2和sm4进行亲核取代反应，得到兰地洛尔i即可，所述的有机溶剂为四氢呋喃与二氧六环和异丙醇中的一种或两种形成的混合溶剂；
3、
4、兰地洛尔i的制备方法中可以采用本领域中该类亲核取代反应的常规方法，本专利技术中特别优选以下反应条件：
5、兰地洛尔i的制备方法中，所述的有机溶剂优选四氢呋喃与二氧六环的混合溶剂或者四氢呋喃与异丙醇的混合溶剂。当采用四氢呋喃与二氧六环的混合溶剂时，所述的四氢呋喃与所述的二氧六环的体积比优选(1:5)～(20:1)，进一步优选(1:1)～(10:1)，例如5:1。
6、当采用四氢呋喃与异丙醇的混合溶剂时，所述的四氢呋喃与所述的异丙醇的体积比优选(1:5)～(20:1)，进一步优选(1:1)～(10:1)，例如5:1。
7、兰地洛尔i的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物2的体积质量比值优选1ml/g～30ml/g，进一步优选2ml/g～10ml/g，例如3ml/g。
8、兰地洛尔i的制备方法中，所述的sm4与所述的化合物2的摩尔比值优选1～5，进一步优选1～3，例如2。
9、兰地洛尔1的制备方法中，所述的亲核取代反应的温度优选0～100℃，进一步优选20℃～60℃，更优选40℃～50℃。
10、兰地洛尔i的制备方法中，所述的亲核取代反应的进程可以采用本领域的常规检测方法(例如hplc、tlc或nmr)进行检测，一般以所述的化合物2消失为反应的终点，所述的亲核取代反应的时间优选10小时～30小时，进一步优选15小时～24小时，例如20小时。
11、兰地洛尔i的制备方法优选包括以下后处理步骤：反应结束后，除去溶剂，无需进一步纯化，直接用于下一步制备盐酸兰地洛尔的反应。
12、本专利技术还提供了盐酸兰地洛尔的制备方法，其包括以下步骤：溶剂中，将前述制备的兰地洛尔i与氯化铵进行成盐反应，得到所述的盐酸兰地洛尔ii即可；
13、
14、盐酸兰地洛尔ii的制备方法中可以采用本领域中该类成盐反应的常规方法，本专利技术中特别优选以下反应条件：
15、盐酸兰地洛尔ii的制备方法中，所述的溶剂优选水和酯类溶剂的混合溶剂，所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。
16、盐酸兰地洛尔ii的制备方法中，所述的溶剂与所述的化合物i的体积质量比值优选1ml/g～30ml/g，进一步优选3ml/g～10ml/g，例如6.8ml/g。
17、盐酸兰地洛尔ii的制备方法中，所述的氯化铵与所述的化合物i的摩尔比值优选1～50，进一步优选10～30，例如20。
18、盐酸兰地洛尔ii的制备方法中，所述的成盐反应的温度优本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种兰地洛尔I的制备方法，其特征在于包括以下步骤：有机溶剂中，将化合物2和SM4进行亲核取代反应，得到兰地洛尔I即可，所述的有机溶剂为四氢呋喃与二氧六环和异丙醇中的一种或两种形成的混合溶剂；
2.如权利要求1所述的兰地洛尔I的制备方法，其特征在于：
3.如权利要求2所述的兰地洛尔I的制备方法，其特征在于：
4.如权利要求3所述的兰地洛尔I的制备方法，其特征在于：
5.如权利要求1所述的兰地洛尔I的制备方法，其特征在于：
6.如权利要求5所述的兰地洛尔I的制备方法，其特征在于：
7.一种盐酸兰地洛尔的制备方法，其特征在于包括以下步骤：溶剂中，将按照权利要求1～6任一项所述的兰地洛尔I的制备方法制得的兰地洛尔I与氯化铵进行成盐反应，得到所述的盐酸兰地洛尔II即可；
8.如权利要求7所述的盐酸兰地洛尔II的制备方法，其特征在于：
9.如权利要求1所述的兰地洛尔I的制备方法，其特征在于：
10.如权利要求1所述的兰地洛尔I的制备方法，其特征在于：所述的重结晶采用以下步骤：将盐酸
...【技术特征摘要】
1.一种兰地洛尔i的制备方法，其特征在于包括以下步骤：有机溶剂中，将化合物2和sm4进行亲核取代反应，得到兰地洛尔i即可，所述的有机溶剂为四氢呋喃与二氧六环和异丙醇中的一种或两种形成的混合溶剂；
2.如权利要求1所述的兰地洛尔i的制备方法，其特征在于：
3.如权利要求2所述的兰地洛尔i的制备方法，其特征在于：
4.如权利要求3所述的兰地洛尔i的制备方法，其特征在于：
5.如权利要求1所述的兰地洛尔i的制备方法，其特征在于：
6.如权利要求5所述的兰地洛尔i的制备方法，其...
【专利技术属性】
技术研发人员：应述欢，夏南飞，曾小山，叶方国，王婷婷，
申请(专利权)人：上海新礼泰药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。