非奈利酮及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了非奈利酮及其中间体的制备方法。本发明专利技术公开了一种非奈利酮中间体5的制备方法，其包括以下步骤：步骤1：有机溶剂中，将非奈利酮中间体2与D

【技术实现步骤摘要】
非奈利酮及其中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及非奈利酮及其中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]非奈利酮，化学名(4S)
‑4‑
(4
‑
氰基
‑2‑
甲氧基苯基)
‑5‑
乙氧基
‑
2,8
‑
二甲基
‑
1,4
‑
二氢
‑
1,6
‑
萘啶
‑3‑
甲酰胺，作为盐皮质激素受体的非甾体拮抗剂，可用作预防和/或治疗心血管和肾脏疾病，例如心力衰竭和慢性肾病。
[0003][0004]ChemMedChem，2012，7，1385报道了，从香草醛出发，10步反应制备非奈利酮，总收率仅为3.76％。
[0005]WO2008/104306也报到了非奈利酮的制备方法，但是因为总收率较低(只有5％)、许多中间色还需要谱纯化，且需要大量消耗溶剂，故不适合商业化生产。WO 2008/104306中，为拆分使用了专门合成的手性相(内部制备)，其包含聚(N
‑
甲基丙烯酰基
‑
D
‑
亮氨酸
‑
二环丙基甲基酰胺)作为手性选择剂。据拜耳报道，还可以在容易商购获得的相上进行分离。其采用相Chiralpak AS
‑
V，20μm的形式。所用洗脱液为甲醇/乙腈60∶40的混合物。在这种情况下，色谱分析可在常规色谱柱上进行，但优选使用本领域技术人员已知的技术，例如SMB(模拟移动床；G.Paredes，M.Mazotti，Journal of Chromatography A，1142(2007)：56
‑
68)或Varicol(Computers and ChemicalEngineering 27(2003)1883
‑
1901)。
[0006]CN112040318A报道了采用通式(IIIa)或(IIIb)的手性取代的酒石酸酯作为拆分剂进行外消旋体拆分，得到非奈利酮，拆分收率达到91.4％。但是该方法拆分后，残留的拆分剂较难去除。
[0007]因此，需要寻找工业上可行、总收率高、生产成本低和制得产品纯度高的非奈利酮的制备方法。

技术实现思路

[0008]本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中非奈利酮的合成方法反应步骤长、总收率低、后处理步骤繁琐、制得的产品纯度低、拆分步骤繁琐、生产成本高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了非奈利酮及其中间体的制备方法。本专利技术的制备方法，反应步骤短、反应总收率高、操作简单安全、后处理步骤简单、制得的产品纯度高、生产成本低、适合于工业化生产。
[0009]本专利技术提供了一种非奈利酮中间体3的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，将非奈利酮中间体2与D
‑
酒石酸二苯酯进行拆分反应，得到拆分盐，然后与碱进行酸碱反应，得到所述的非奈利酮中间体3即可；
[0010][0011]本专利技术中，所述的非奈利酮中间体3的制备方法，优选采用以下反应条件：
[0012]非奈利酮中间体3的制备方法中，所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选二氯甲烷。
[0013]非奈利酮中间体3的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的非奈利酮中间体2的体积质量比值优选1g/mL～50mL，进一步优选20g/mL～40mL，例如30mL。
[0014]非奈利酮中间体3的制备方法中，所述的D
‑
酒石酸二苯酯与所述的非奈利酮中间体2的摩尔比值优选0.5～3.0，进一步优选0.8～1.5，例如1.1。
[0015]非奈利酮中间体3的制备方法中，所述的拆分反应的温度优选10℃～50℃，进一步优选20℃～40℃，例如30℃～40℃或者20℃～25℃。
[0016]非奈利酮中间体3的制备方法中，所述的拆分反应的优选1小时～24小时，进一步优选18小时～20小时。
[0017]非奈利酮中间体3的制备方法中，所述的碱可以为磷酸钠、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或多种。
[0018]非奈利酮中间体3的制备方法中，所述的酸碱反应的pH优选7
‑
9。
[0019]非奈利酮中间体3的制备方法中，所述的酸碱反应的温度优选20℃～80℃，例如50℃～70℃。
[0020]非奈利酮中间体3的制备方法中，所述的酸碱反应的时间优选1小时～30小时，进一步优选5小时～15小时。
[0021]本专利技术所述的非奈利酮中间体3的制备方法，进一步包括非奈利酮中间体2的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，将非奈利酮中间体1与4
‑
氨基
‑5‑
甲基
‑2‑
羟基吡啶进行合环反应，得到所述的非奈利酮中间体2即可；
[0022][0023]非奈利酮中间体2的制备方法可以采用本领域中该类合环反应的常规条件，本专利技术中优选以下反应条件：
[0024]非奈利酮中间体2的制备方法中，所述的有机溶剂优选醇类溶剂；所述的醇类溶剂优选2
‑
丁醇(仲丁醇)和/或1
‑
丁醇(正丁醇)。
[0025]非奈利酮中间体2的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的非奈利酮中间体1的体积质量比值优选1mL/g～30mL/g；进一步优选1mL/g～5mL/g，例如2mL/g。
[0026]非奈利酮中间体2的制备方法中，所述的非奈利酮中间体1与所述的4
‑
氨基
‑5‑
甲基
‑2‑
羟基吡啶的质量比值优选1.0～5.0，进一步优选2.0～3.0，例如2.6。
[0027]非奈利酮中间体2的制备方法中，所述的环化反应的温度优选80℃～150℃，进一步优选90℃～140℃，例如120℃。
[0028]非奈利酮中间体2的制备方法中，所述的环化反应的时间采用本领域常规检测方法(例如HPLC、NMR或TLC)进行监测，一般以所述的非奈利酮中间体1消失时为反应的终点，优选1小时～24小时，进一步优选10小时～20小时，例如16小时。
[0029]非奈利酮中间体2的制备方法优选采用以下后处理步骤，反应结束后，降温、析晶、打浆得到所述的非奈利酮中间体2。所述的降温优选降至温度40℃～50℃。所述的析晶的温度优选0～10℃。所述的析晶的时间优选1小时～10小时，例如2小时～3小时。所述的打浆优选采用柠檬酸水溶液。所述的柠檬酸水溶液的浓度优选1％～10％，例如5％，所述的浓度是指柠檬酸的质量占柠檬酸水溶液总质量的百分比。
[0030]本专利技术所述的非奈利酮中间体3的制备方法，再进一步包括非奈利酮中间体1的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，酸和催化剂存在下，将4
‑
溴
‑2‑
甲氧基苯甲醛与2
‑
氰基乙酰乙酸乙酯进行缩合反应，得到所述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种非奈利酮中间体5的制备方法，其特征在于包括以下步骤：步骤1：有机溶剂中，将非奈利酮中间体2与D
‑
酒石酸二苯酯进行拆分反应，得到拆分盐，然后与碱进行酸碱反应，得到非奈利酮中间体3；步骤2：在有机溶剂中，酸存在下，将非奈利酮中间体3与原甲酸三乙酯进行亲核取代反应，得到非奈利酮中间体4；步骤3：在溶剂中，将非奈利酮中间体4进行水解反应，得到所述的非奈利酮中间体5即可；2.如权利要求1所述的非奈利酮中间体5的制备方法，其特征在于：非奈利酮中间体3的制备方法中，所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂；和/或，非奈利酮中间体3的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的非奈利酮中间体2的体积质量比值为1g/mL～50mL；和/或，非奈利酮中间体3的制备方法中，所述的D
‑
酒石酸二苯酯与所述的非奈利酮中间体2的摩尔比值为0.5～3.0；和/或，非奈利酮中间体3的制备方法中，所述的拆分反应的温度为10℃～50℃；和/或，非奈利酮中间体3的制备方法中，所述的拆分反应的时间为1小时～24小时；和/或，非奈利酮中间体3的制备方法中，所述的碱为磷酸钠、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或多种；和/或，
非奈利酮中间体3的制备方法中，所述的酸碱反应的pH为7
‑
9；和/或，非奈利酮中间体3的制备方法中，所述的酸碱反应的温度为20℃～80℃；和/或，非奈利酮中间体3的制备方法中，所述的酸碱反应的时间为1小时～30小时；和/或，非奈利酮中间体4的制备方法中，所述的有机溶剂为酰胺类溶剂；和/或，非奈利酮中间体4的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的非奈利酮中间体3的体积质量比为1mL/g～100mL/g；和/或，非奈利酮中间体4的制备方法中，所述的原甲酸三乙酯与所述的非奈利酮中间体3的质量比值为1～5；和/或，非奈利酮中间体4的制备方法中，所述的酸为无机酸；和/或，非奈利酮中间体4的制备方法中，所述的酸与所述的非奈利酮中间体3的摩尔比值为0.10～0.50；和/或，非奈利酮中间体4的制备方法中，所述的亲核取代反应的温度为100℃～150℃；和/或，非奈利酮中间体4的制备方法中，所述的亲核取代反应的时间为1小时～10小时；和/或，非奈利酮中间体4的制备方法包括以下后处理步骤，反应结束后，降温、加水、析晶，得到所述的非奈利酮中间体4即可；和/或，非奈利酮中间体5的制备方法中，所述的有机溶剂为醚类溶剂；和/或，非奈利酮中间体5的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的非奈利酮中间体4的体积质量比为1mL/g～100mL/g；和/或，非奈利酮中间体5的制备方法中，所述的碱为无机碱；和/或，非奈利酮中间体5的制备方法中，所述的碱与所述的非奈利酮中间体4的摩尔比值为1～5；和/或，非奈利酮中间体5的制备方法中，所述的水解反应的温度为
‑
10℃～20℃；和/或，非奈利酮中间体5的制备方法中，所述的水解反应的时间为1小时～10小时；
和/或，非奈利酮中间体5的制备方法包括以下后处理步骤，反应结束后，萃取、调节pH3左右、过滤、洗涤，得到所述的非奈利酮中间体5即可。3.如权利要求2所述的非奈利酮中间体3的制备方法，其特征在于：非奈利酮中间体3的制备方法中，所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷；和/或，非奈利酮中间体3的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的非奈利酮中间体2的体积质量比值为20g/mL～40mL；和/或，非奈利酮中间体3的制备方法中，所述的D
‑
酒石酸二苯酯与所述的非奈利酮中间体2的摩尔比值为0.8～1.5；和/或，非奈利酮中间体3的制备方法中，所述的拆分反应的温度为20℃～40℃；和/或，非奈利酮中间体3的制备方法中，所述的拆分反应的时间为18小时～20小时；和/或，非奈利酮中间体3的制备方法中，所述的碱为磷酸钠；和/或，非奈利酮中间体3的制备方法中，所述的酸碱反应的温度为50℃～70℃；和/或，非奈利酮中间体3的制备方法中，所述的酸碱反应的时间为5小时～15小时；和/或，非奈利酮中间体4的制备方法中，所述的酰胺类溶剂为N,N
‑
二甲基乙酰胺和/或N,N二甲基甲酰胺；和/或，非奈利酮中间体4的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的非奈利酮中间体3的体积质量比为2mL/g～10mL/g；和/或，非奈利酮中间体4的制备方法中，所述的原甲酸三乙酯与所述的非奈利酮中间体3的质量比值为1.1～2.0；和/或，非奈利酮中间体4的制备方法中，所述的无机酸为浓硫酸；和/或，非奈利酮中间体4的制备方法中，所述的酸与所述的非奈利酮中间体3的摩尔比值为0.20～0.45；和/或，非奈利酮中间体4的制备方法中，所述的亲核取代反应的温度为110℃～140℃；和/或，非奈利酮中间体4的制备方法中，所述的亲核取代反应的时间为2小时～3小时；
和/或，非奈利酮中间体4的制备方法包括的后处理步骤中，所述的降温为降至50℃～60℃；和/或，非奈利酮中间体4的制备方法包括的后处理步骤中，所述的析晶为加入晶种搅拌析晶；和/或，非奈利酮中间体4的制备方法包括的后处理步骤中，所述的析晶的温度为0～10℃；和/或，非奈利酮中间体4的制备方法包括的后处理步骤中，所述的析晶的时间为2小时～3小时；和/或，非奈利酮中间体5的制备方法中，所述的醚类溶剂为四氢呋喃；和/或，非奈利酮中间体5的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的非奈利酮中间体4的体积质量比为2mL/g～10mL/g；和/或，非奈利酮中间体5的制备方法中，所述的无机碱为氢氧化钠；和/或，非奈利酮中间体5的制备方法中，所述的碱与所述的非奈利酮中间体4的摩尔比值为1.1～3.0；和/或，非奈利酮中间体5的制备方法中，所述的水解反应的温度为
‑
5℃～10℃；和/或，非奈利酮中间体5的制备方法中，所述的水解反应的时间为4小时～5小时；和/或，非奈利酮中间体5的制备方法包括的后处理步骤中，所述的萃取采用甲苯；和/或，非奈利酮中间体5的制备方法包括的后处理步骤中，所述的调节pH采用盐酸；和/或，非奈利酮中间体5的制备方法包括的后处理步骤中，所述的洗涤依次采用水及甲苯洗涤；和/或，非奈利酮中间体5的制备方法包括的后处理步骤中，所述的洗涤的次数为1～3次。4.如权利要求1所述的非奈利酮中间体5的制备方法，其特征在于：进一步包括非奈利酮中间体2的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，将非奈利酮中间体1与4
‑
氨基
‑5‑
甲基
‑2‑
羟基吡啶进行合环反应，得到所述的非奈利酮中间体2即可；
5.如权利要求4所述的非奈利酮中间体5的制备方法，其特征在于：非奈利酮中间体2的制备方法中，所述的有机溶剂为醇类溶剂；和/或，非奈利酮中间体2的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的非奈利酮中间体1的体积质量比值为1mL/g～30mL/g；和/或，非奈利酮中间体2的制备方法中，所述的非奈利酮中间体1与所述的4
‑
氨基
‑5‑
甲基
‑2‑
羟基吡啶的质量比值为1.0～5.0；和/或，非奈利酮中间体2的制备方法中，所述的环化反应的温度为80℃～150℃；和/或，非奈利酮中间体2的制备方法中，所述的环化反应的时间为1小时～24小时；和/或，非奈利酮中间体2的制备方法采用以下后处理步骤，反应结束后，降温、析晶、打浆得到所述的非奈利酮中间体2。6.如权利要求5所述的非奈利酮中间体5的制备方法，其特征在于：非奈利酮中间体2的制备方法中，所述的醇类溶剂为2
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丁醇和/或1
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丁醇；和/或，非奈利酮中间体2的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的非奈利酮中间体1的体积质量比值为1mL/g～5mL/g；和/或，非奈利酮中间体2的制备方法中，所述的非奈利酮中间体1与所述的4
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氨基
‑5‑
甲基
‑2‑
羟基吡啶的质量比值为2.0～3.0；和/或，非奈利酮中间体2的制备方法中，所述的环化反应的温度为90℃～140℃；和/或，非奈利酮中间体2的制备方法中，所述的环化反应的时间为10小时～20小时；和/或，非奈利酮中间体2的制备方法采用的后处理步骤中，所述的降温为降至温度40℃～50℃；和/或，非奈利酮中间体2的制备方法采用的后处理步骤中，所述的析晶的温度为0～10℃；和/或，非奈利酮中间体2的制备方法采用的后处理步骤中，所述的析晶的时间为1小时～10小
时；和/或，非奈利酮中间体2的制备方...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪仙阳，叶方国，王燕辉，王婷婷，应述欢，
申请(专利权)人：上海新礼泰药业有限公司，
类型：发明
国别省市：