一种医药中间体的制备方法技术

本发明专利技术揭示了一种医药中间体的制备方法，包括以下步骤：将2

【技术实现步骤摘要】
一种医药中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于医药
，尤其涉及一种嘧啶化合物的制备方法。

技术介绍

[0002]嘧啶是一类非常重要的杂环化合物，广泛应用于医药和农药领域，大量研究表明该类化合物具有较好的生物活性，在杀虫、杀菌、除草、抗病毒、抗癌等方面具有重要的应用。由于嘧啶化合物具有高效、低毒、作用方式独特等优点；因此其分子设计、合成与生物活性研究仍然是杂环化合物研究中的一个十分活跃的领域。
[0003]利用2
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氯
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溴嘧啶为原料制备5
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溴嘧啶为现有常规操作，把50g，258.5mmol的2
‑
氯
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溴嘧啶，200ml乙醇加入到500ml反应瓶中，搅拌至溶解。边搅拌边少量多次的加入5g，47.0mmol钯碳，体系抽真空，通入氢气，重复三次，加氢气球，搅拌反应过夜。TLC监控，显示反应已结束。停止搅拌，过滤后，减压浓缩，得到粗品，核磁图谱显示，有40％的异构体。上述制备的5
‑
溴嘧啶具有提纯难度大的问题。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是为了解决上述技术问题，而提供一种医药中间体的制备方法，从而实现反应液采用压滤方式，杂质易于去除；再次利用重结晶，提高产品收率。为了达到上述目的，本专利技术技术方案如下：
[0005]一种医药中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0006]将2
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氯
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溴嘧啶、氯化钙、对甲苯磺酸、乙醇和水加入到反应釜中，加热；
[0007]待温度加热至设定时，分批少量加入锌粉，保持体系呈微回流状态；
[0008]加毕，加热至回流，保持回流一定时间直至反应结束；
[0009]将反应液冷却至室温，趁热压滤，滤饼用二氯甲烷冲洗多次，合并滤液并减压浓缩；
[0010]加入固体碳酸氢钠调节酸碱度至弱碱性；
[0011]加入二氯甲烷萃取多次，合并有机相，加入纯净水洗涤，加入无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩，得到粗品；
[0012]粗品用乙醇和水的混合溶剂重结晶，得到产品。
[0013]具体的，步骤中，待温度加热至60℃时，分批少量加入所述锌粉。
[0014]具体的，步骤中，所述加毕，加热至回流，保持回流2h。
[0015]具体的，步骤中，所述体系总体积剩余至原有的五分之一时，停止浓缩。
[0016]具体的，步骤中，加入所述固体碳酸氢钠调节酸碱度至8。
[0017]具体的，步骤中，所述粗品用乙醇：水＝1:1的混合溶剂重结晶，得到产品。
[0018]具体的，所述2
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氯
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溴嘧啶MW：193.43、当量比1，氯化钙MW：110.98、当量比1.1，对甲苯磺酸MW：172.20、当量比1.1，锌粉MW：65.40、当量比1.1。
[0019]与现有技术相比，本专利技术一种医药中间体的制备方法的有益效果主要体现在：
[0020]反应液采用压滤方式，杂质易于去除；再次利用重结晶，提高产品收率，降低提纯难度。
附图说明
[0021]图1为本专利技术实施例的核磁图谱示意图；
具体实施方式
[0022]下面对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。
[0023]实施例：
[0024]本实施例为一种医药中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0025]提供原料，原料包括2
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氯
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溴嘧啶，氯化钙，对甲苯磺酸，乙醇，水和锌粉。
[0026]将1kg，5.17mol的2
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氯
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溴嘧啶、630.4g，5.68mol氯化钙、978.1g，5.68mol对甲苯磺酸、6L乙醇和3L水加入到20L的反应釜中搅拌均匀，加热。
[0027]待温度至60℃时，分批次将371.4g，5.68mol锌粉加入到反应液中，保持体系呈微回流状态。
[0028]加入完毕，加热至回流，保持回流状态反应2h，TLC监控，显示反应已结束。
[0029]将反应液冷却至室温，趁热加压过滤后，滤饼用100ml二氯甲烷冲洗两次，合并滤液并减压浓缩，体系总体积浓缩至原有的五分之一时，停止浓缩。
[0030]少量多次加入固体碳酸氢钠调节酸碱度至8左右。
[0031]加入500ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相后，加入纯净水洗涤一次，加入无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩，得到粗品822g。
[0032]粗品用乙醇：水＝1:1的混合溶剂重结晶，得到产品752g。
[0033]上述制备的产品收率92％，核磁图谱如附图1所示。其中，上述步骤中，2
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氯
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溴嘧啶MW：193.43、当量比1，氯化钙MW：110.98、当量比1.1，对甲苯磺酸MW：172.20、当量比1.1，锌粉MW：65.40、当量比1.1。
[0034]对比例：
[0035]把10g，51.7mmol的2
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氯
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溴嘧啶、6.3g，56.8mmol的氯化钙、9.8g，56.8mmol对甲苯磺酸、100ml乙醇和30ml水加入到250ml的反应釜中搅拌均匀，加热。待温度至60℃时，分批次将3.7g，56.6mmol的锌粉到反应液中，保持体系呈微回流状态。加毕，加热至回流，保持回流状态反应30min。TLC监控，显示反应已结束。将反应液冷却至室温，趁热过滤。
[0036]上述对比例的反应液通过减压抽滤难以进行，细小固体粉末多次堵塞砂芯漏斗的滤孔给工艺步骤造成很大困难。
[0037]应用本实施例时，反应液采用压滤方式，杂质易于去除；再次利用重结晶，提高产品收率，降低提纯难度。
[0038]在本说明书的描述中，术语“具体实施例”的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或特点包含于本专利技术的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或实例。而且，描述的具体特征、结构、材料或特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
[0039]虽然本专利技术所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本专利技术而采用的实施方式，并非用以限定本专利技术。任何本专利技术所属领域内的技术人员，在不脱离本专利技术所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本专利技术的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种医药中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将2
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氯
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溴嘧啶、氯化钙、对甲苯磺酸、乙醇和水加入到反应釜中，加热；待温度加热至设定时，分批少量加入锌粉，保持体系呈微回流状态；加毕，加热至回流，保持回流一定时间直至反应结束；将反应液冷却至室温，趁热压滤，滤饼用二氯甲烷冲洗多次，合并滤液并减压浓缩；加入固体碳酸氢钠调节酸碱度至弱碱性；加入二氯甲烷萃取多次，合并有机相，加入纯净水洗涤，加入无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩，得到粗品；粗品用乙醇和水的混合溶剂重结晶，得到产品。2.根据权利要求1所述的一种医药中间体的制备方法，其特征在于：步骤中，待温度加热至60℃时，分批少量加入所述锌粉。3.根据权利要求1所述的一种医药中间体的制备方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：汤健志，刘相国，蔡蓉蓉，
申请(专利权)人：苏州求索生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：