一种杂芳酰胺类化合物、其制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种杂芳酰胺类化合物、其制备方法及应用。本发明专利技术提供的杂芳酰胺类化合物，在初步活性研究中显示本发明专利技术提供的化合物对STAT3选择性，同时具有很强的抑制肿瘤细胞增殖活性；可作为一系列新型STAT3抑制剂并用于制备相应的疾病的药物。本发明专利技术的化合物对人癌细胞，尤其是人乳腺癌细胞株MDA-MB-231、人前列腺癌细胞株PC-3和人前列腺癌细胞株DU-145，具有明显的杀伤作用，具有制备成为新型抗肿瘤药物的潜力，具有较好的市场化前景具有较好的市场化前景具有较好的市场化前景

【技术实现步骤摘要】
一种杂芳酰胺类化合物、其制备方法及应用


[0001]本专利技术涉及一种杂芳酰胺类化合物、其制备方法及应用。

技术介绍

[0002]信号传导与转录激活因子3(STAT3)是STAT转录因子家族中的一员，存在于细胞质中，在细胞表面受体向细胞核传递信号中起着重要的作用。在正常细胞中STAT3受到严格的调控，STAT3的持续激活往往与肿瘤的发生、增殖、促进血管生成和抑制细胞凋亡，并且还与抑制抗肿瘤免疫反应等致癌功能相关。所以，通过直接靶向异常激活的STAT3信号通路，从而治疗人类癌症和其他人类疾病得到了医药工作者的关注。
[0003]通常认为，STAT3 705位的酪氨酸磷酸化使STAT3激活，两个磷酸化的STAT3单体通过相互的p-Tyr705-SH2作用形成二聚体，最后进入到细胞核内完成细胞核靶基因的转录。因此，设计靶向STAT3SH2结构域的抑制剂可以阻止STAT3的二聚和转录活性。
[0004]在过去的二十年中，药物研发人员在开发STAT3 SH2结构域的小分子抑制剂方面做了大量的工作(Stattic，STA-21，S31-201和BP-1-102等)。然而，化合物母核结构都是基于早期开发的几个母核结构进行改造得到的，很多化合物虽然到达临床研究阶段，却显示出非常有限的临床活性。其主要原因可能是，设计的针对STAT3 SH2结构域的抑制剂在抑制STAT3 Tyr705位点的磷酸化的同时，还会影响Ser727的磷酸化水平和Lys685的乙酰化水平。另一个原因是，STAT3和其他STAT家族成员具有高度结构同源的SH2结构域，因此很难获得高选择性的STAT3抑制剂。
[0005]天然产物及其衍生物在药物研发中具有非常重要的作用，并且被广泛用于治疗各种疾病。在过去的二十年中，近一半被批准上市的新药都是基于天然产物或研究开发的。
[0006]白桦酯酸(Betulinic acid)是一种从白桦树皮中分离得到的五环三萜类化合物，最初报道是一种黑色素瘤特异性细胞毒性物质。此外，过去十年的大量研究表明，白桦酯酸可诱导甲状腺、多发性骨髓瘤、结肠癌、肺癌、乳腺癌以及白血病细胞凋亡。Pandey等发现白桦酯酸不仅可以抑制STAT3(信号传导与活化转录因子3，signal transducers and activators of transcription)、Src、JAK1和JAK2，而且可以诱导蛋白酪氨酸磷酸化酶SHP-1的表达。白桦酯酸还下调了STAT3调控基因产物的表达，如Bcl-xL、Bcl-2、cyclin D1和survivin，还能通过增加G1期细胞周期阻滞和增加caspase-3诱导的PARP裂解诱导凋亡。此外，白桦酯酸能促进沙利度胺(从10％提高到55％)和硼替佐米(从5％提高到70％)诱导的骨髓瘤细胞凋亡。综上，白桦酯酸通过上调SHP-1表达，从而抑制STAT3的活化，提示其具有潜在防止癌症发生的效果。
[0007]没药甾酮(Guggulsterone)是一种来源于木糖酵素的物质，用于治疗肥胖、糖尿病、高脂血症、动脉粥样硬化和骨关节炎等。由于其能够抑制多种人类肿瘤细胞的增殖，包括白血病、头颈部癌、多发性骨髓瘤、肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌，所以被证明具有强大的抗癌潜力。Ahn等人的研究进一步证明了没药甾酮对多发性骨髓瘤细胞中STAT3通路活化的影响，发现没药甾酮能够剂量和时间依赖性的方式抑制U266细胞STAT3的
激活，最大抑制浓度发生在10-25μM，最大抑制时间发生在4h。并且从U266细胞中提取的核提取物显示，没药甾酮以剂量和时间依赖的方式降低了STAT3的DNA结合活性。没药甾酮对多发性骨髓瘤细胞中IL-6诱导的STAT3磷酸化也具有抑制作用，对抑制细胞周期蛋白D1的表达呈时间依赖性,以时间依赖的方式下调Bcl-2、Bcl-xL、Mcl1、VEGF的表达，并诱导U266细胞caspase-3时间依赖性凋亡。在人类头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)细胞系中，细胞存活率呈剂量依赖性下降。观察到没药甾酮对HNSCC细胞株具有诱导细胞凋亡、细胞周期阻滞、抑制细胞侵袭，且对厄洛替尼、西妥昔单抗和顺铂药物具有增敏作用。因此，这些结果表明，没药甾酮对抑制STAT3活性和其安全性为治疗HNSCC的进一步临床研究提供了有利的理由。
[0008]报道的这些天然产物普遍存在着活性弱、选择性不佳或者结构复杂难以改造的问题。
[0009]
技术实现思路

[0010]本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中选择性的、高活性的STAT3抑制剂单一的缺陷，而提供了一种杂芳酰胺类化合物、其制备方法及应用，该杂芳酰胺类化合物对高表达STAT的肿瘤细胞，特别是人前列腺癌细胞DU-145、人前列腺癌细胞株PC-3和人乳腺癌细胞MDA-MB-231有较强的抑制活性；可作为一系列新型STAT3抑制剂并用于制备相应的疾病的药物。
[0011]本专利技术是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
[0012]本专利技术提供了一种如式I所示的杂芳酰胺类化合物或其药学上可接受的盐：
[0013][0014]L1为连接键或-N(R
11
)-；
[0015]R1为N(R
13
R
12
)-(C
1-C4的亚烷基)-L
2-(C
1-C4的亚烷基)
m-或
[0016]L2独立地为连接键、S或O；
[0017]m为0或1；(当为0时，表示连接键)
[0018]环A为C
6-C
10
的芳基、被一个或多个取代基R
2a
取代的C
6-C
10
的芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个取代基R
2b
取代的5-10元杂芳基、C
4-C7的环烯基、或、被一个或多个取代基R
2c
取代的C
4-C7的环烯基；所述的5-10元杂芳基和被一个或多个取代基R
2b
取代的5-10元杂芳
基里的5-10元杂芳基中，杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1、2、3或4；当取代基为多个时，相同或不同；
[0019]R
2a
、R
2b
和R
2c
独立地为卤素、-OH、-C(＝O)-OH、C
1-C4的烷基、C
1-C4的烷基-O-、或被一个或多个卤素取代的C
1-C4的烷基；
[0020]L3为连接键、C
1-C4的亚烷基、O或S；
[0021]R2为H、-C(＝O)H、-C(＝O)-OH、(R
21
R
20
)N-、(R
23
R
22
)N-(C
1-C4的亚烷基)-C(＝O)-N(R
24
)-、(R
26
R
25
)N-(C
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
的环烯基；和/或，取代基R
2a
、R
2b
和R
2c
的个数独立地为0、1、2或3；和/或，R
2a
、R
2b
和R
2c
独立地为卤素、-OH、C
1-C4的烷基、C
1-C4的烷基-O-、或被一个或多个卤素取代的C
1-C4的烷基；和/或，R
20
和R
21
独立地为H；和/或，R
24
为H；和/或，R
25
和R
26
独立地为H；和/或，R
27
为H；和/或，R
28
和R
29
独立地为H；和/或，R
30
为H；和/或，R
31
为H；和/或，R
32
和R
33
独立地为H；和/或，R
3a
为(R
32
R
33
)N-；和/或，R2为-C(＝O)-OH、(R
21
R
20
)N-、(R
23
R
22
)N-(C
1-C4的亚烷基)-C(＝O)-N(R
24
)-、(R
26
R
25
)N-(C
1-C4的亚烷基)-N(R
27
)-C(＝O)-、(R
28
R
29
)N-(C
1-C4的亚烷基)-N(R
30
)-、5-10元杂环烷基、被一个或多个R
3a
取代的5-10元杂环烷基；例如，(R
21
R
20
)N-、(R
23
R
22
)N-(C
1-C4的亚烷基)-C(＝O)-N(R
24
)-、(R
26
R
25
)N-(C
1-C4的亚烷基)-N(R
27
)-C(＝O)-、(R
28
R
29
)N-(C
1-C4的亚烷基)-N(R
30
)-、5-10元杂环烷基、被一个或多个R
3a
取代的5-10元杂环烷基；L3为连接键、C
1-C4的亚烷基或O；例如连接键或C
1-C4的亚烷基；和/或，R2为H或-C(＝O)H；L3为连接键。3.如权利要求1所述的如式I所示的杂芳酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当环A为C
6-C
10
的芳基、或被一个或多个取代基R
2a
取代的C
6-C
10
的芳基时，所述的C
6-C
10
的芳基、和被一个或多个取代基R
2a
取代的C
6-C
10
的芳基里的C
6-C
10
的芳基为苯基或萘基，例如苯基；和/或，当环A为5-10元杂芳基、或被一个或多个取代基R
2b
取代的5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基、和被一个或多个取代基R
2b
取代的5-10元杂芳基里的5-10元杂芳基为5-6元杂芳基，例如吡啶基或嘧啶基；所述的吡啶基例如所述的嘧啶基例如和/或，当环A为C
4-C7的环烯基、或、被一个或多个取代基R
2c
取代的C
4-C7的环烯基时，所述的C
4-C7的环烯基、和被一个或多个取代基R
2c
取代的C
4-C7的环烯基里的C
4-C7的环烯基为环戊烯基，例如和/或，当L3为C
1-C4的亚烷基时，所述的C
1-C4的亚烷基为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚异丙基、亚异丁基、亚仲丁基或亚叔丁基；例如亚甲基；
和/或，当R2为(R
23
R
22
)N-(C
1-C4的亚烷基)-C(＝O)-N(R
24
)-、(R
26
R
25
)N-(C
1-C4的亚烷基)-N(R
27
)-C(＝O)-、或(R
28
R
29
)N-(C
1-C4的亚烷基)-N(R
30
)-时，所述的(R
23
R
22
)N-(C
1-C4的亚烷基)-C(＝O)-N(R
24
)-、(R
26
R
25
)N-(C
1-C4的亚烷基)-N(R
27
)-C(＝O)-和(R
28
R
29
)N-(C
1-C4的亚烷基)-N(R
30
)-里的C
1-C4的亚烷基为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚异丙基、亚异丁基、亚仲丁基或亚叔丁基；例如-CH2、-(CH2)
2-、-(CH2)
3-或-(CH2)
4-；又例如-(CH2)
2-、-(CH2)
3-或-(CH2)
4-；和/或，当R2为5-10元杂环烷基、或被一个或多个R
3a
取代的5-10元杂环烷基时，所述的5-10元杂环烷基、和被一个或多个R
3a
取代的5-10元杂环烷基里的5-10元杂环烷基为4-6元杂环烷基，其中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1、或2；较佳地，所述的4-6元杂环烷基如所示，其中，一个N原子与L3相连，此外，还含有0或1个、选自N、O和S的杂原子；例如，哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或氮杂环丁烷基；和/或，当R
2a
、R
2b
和R
2c
独立地为卤素或被一个或多个卤素取代的C
1-C4的烷基时，所述的卤素和被一个或多个卤素取代的C
1-C4的烷基里的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；例如氟；和/或，当R
2a
、R
2b
和R
2c
独立地为C
1-C4的烷基、C
1-C4的烷基-O-、或被一个或多个卤素取代的C
1-C4的烷基时，所述的C
1-C4的烷基、C
1-C4的烷基-O-、和被一个或多个卤素取代的C
1-C4的烷基里的C
1-C4的烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；和/或，当R
2a
、R
2b
和R
2c
独立地为被一个或多个卤素取代的C
1-C4的烷基时，所述的卤素的个数为1、2或3个；例如三氟甲基；和/或，当R
11
、R
12
、R
13
、R
20
、R
21
、R
22
、R
23
、R
24
、R
25
、R
26
、R
27
、R
28
、R
29
、R
30
、R<...

【专利技术属性】
技术研发人员：张卫东，孙青，赵蒙浩，陈昊旻，郭靖文，张盼盼，
申请(专利权)人：中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：