【技术实现步骤摘要】
含氮饱和杂环化合物及其制备方法、药物组合物和应用
[0001]本专利技术涉及有机化合物,特别是含氮饱和杂环化合物及其制备方法、药物组合物和应用。
技术介绍
[0002]生长抑素受体家族(somatostatin receptors,SSTRs)是一类介导生长抑素及其类似物,具有多种生物学效应的G蛋白偶联受体家族,其生理功能和作用机制长期以来倍受关注。研究表明,这些细胞膜上存在的特定膜受体包括SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4以及SSTR5,它们可以通过cAMP、PTP和MAPK信号通路,在调控生长激素(GH)分泌、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增生、抑制胰岛素作用和抑制细胞生长等生物学过程发挥重要的作用,同时表现出与其它G蛋白偶联受体性质相似的动力学特征。
[0003]生长抑素(somatostatin,SST)是一种广泛分布于中枢神经系统和周围组织的环状多肽,在体内以14肽(SST
‑
14)和28肽(SST
‑
28)两种形式存在。已有研究结果表明,SST作为信号分子由细胞膜上的SST受体家族介导,SST只有2种形式。SST生理功能的复杂性是通过受体的复杂性来体现的。因此,SSTR的生物学意义从某种程度上比SST还重要。SSTRs与其它G蛋白偶联的受体结构相似,有7个跨膜(transmembrane,TM)α螺旋结构,N端区域有N
‑
糖基化位点和棕榈酰基化位点(SSTR3除外)。另外,在TM7还存在SSTR特有的高度保守的氨基酸序列。
[0
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种具有式(I)结构的化合物,或其立体异构体、N
‑
氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药:其中,A选自C6‑
14
芳基、5至14元杂芳基、5至14元杂环基和5至14元环烷基,且A中所述芳基、杂芳基、杂环基和环烷基任选进一步被0至5个R3取代;其中所述杂芳基和杂环基包含1至4个选自N、O和S的杂原子;R3各自独立地选自
‑
H、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、羟基、氰基、氨基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷氧基C1‑4烷基、
‑
(CH2)
m
‑
烯基、
‑
(CH2)
m
‑
炔基、
‑
(CH2)
m
‑
C3‑
10
碳环基、
‑
(CH2)
m
‑
(3至10元杂环基)、
‑
O
‑
(CH2)
m
‑
C3‑
10
碳环基和
‑
O
‑
(CH2)
m
‑
(3至10元杂环基),所述的杂环基含有1至4个选自N、O和S的杂原子,且R3中所述的烷基、烷氧基、碳环基或杂环基各自独立任选进一步被0至4个选自
‑
H、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1‑4烷基和C1‑4烷氧基的取代基所取代;L1选自单键和
‑
(CR
a
R
b
)
m
‑
,其中R
a
和R
b
各自独立地选自
‑
H和C1‑6烷基;L2选自
‑
NH
‑
和
‑
O
‑
;R1和R2各自独立地选自
‑
H、C1‑6烷基和C3‑6环烷基,其中R1和R2不同时为
‑
H;或R1和R2一起形成包含0至1个选自
‑
O
‑
、
‑
NR
16
‑
、
‑
SO
‑
和
‑
SO2‑
的基团的3至6元饱和环状基团;R
16
选自
‑
H、C1‑6烷基、C1‑4烷氧基C1‑4烷基、卤素基、羟基、氰基和C3‑6环烷基;M选自单键、
‑
(CR
c
R
d
)
m
‑
和
‑
(CR
c
R
d
)
m
O
‑
,其中R
c
和R
d
各自独立地选自
‑
H和C1‑6烷基;Q选自如下结构之一:其中,X1、X2和X3各自独立地选自单键和
‑
(CR
e
R
f
)
n
‑
;X4选自
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2‑
和
‑
CH2CH2CH2‑
;R4、R5、R6、R7、R9、R
10
、R
e
和R
f
各自独立地选自
‑
H、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、
‑
(CH2)
m
‑
C3‑
10
碳环基、
‑
(CH2)
m
‑
(3至10元杂环基)、
‑
(CH2)
m
‑
O
‑
C3‑
10
碳环基、
‑
(CH2)
m
‑
O
‑
(3至10元杂环基)、苯基和5至6元杂芳基,所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子,且R4、R5、R6、R7、R9、R
10
、R
e
、R
f
中所述的烷基、烷氧基、碳环基、苯基、杂芳基或杂环各自独立任选进一步被0至4个选自
‑
H、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1‑4烷基和C1‑4烷氧基的取代基所取代;R8、R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
15
各自独立地选自
‑
H、C1‑6烷基和C3‑6环烷基;m、n、p、q每次出现时各自独立地选自0、1、2和3;当X1和X2同时为单键时,R4、R5、R6、R7不同时为
‑
H。2.式(a)化合物,或其立体异构体、N
‑
氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以
接受的盐、多晶型或前药,其中,表示单键或双键,条件是两个中有且仅有一个表示双键;X1为CR3’
或NR3;X2为CR3’
或NR3;或者,X1及其取代基与相邻的碳原子及其取代基R3’
一起形成苯环或5
‑
至6
‑
元杂芳环,所述苯环或5
‑
至6
‑
元杂芳环任选被1
‑
4个R3’
取代;R3选自
‑
H、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基;R3’
选自
‑
H、卤素、氰基、
‑
OR、
‑
NR
’
R”、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
(CH2)
n
‑
C3‑
10
碳环基、
‑
(CH2)
n
‑
(3至10元杂环基)、
‑
(CH2)
n
‑
C6‑
10
芳基、
‑
(CH2)
n
‑
(5至6元杂芳基)和
‑
SR
x
;R4选自
‑
H、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
(CH2)
n
‑
C3‑
10
碳环基、
‑
(CH2)
n
‑
(3至10元杂环基)、
‑
(CH2)
n
‑
C6‑
10
芳基和
‑
(CH2)
n
‑
(5至6元杂芳基);其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被卤素、氰基、
‑
OR、
‑
NR
’
R”、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基取代;R5选自
‑
H、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
(CH2)
n
‑
C3‑
10
碳环基、
‑
(CH2)
n
‑
(3至10元杂环基)、
‑
(CH2)
n
‑
C6‑
10
芳基和
‑
(CH2)
n
‑
(5至6元杂芳基);R1和R2各自独立地选自
‑
H、C1‑6烷基和卤代C1‑6烷基;R选自
‑
H、C1‑6烷基和卤代C1‑6烷基;R
’
和R”各自选自
‑
H、C1‑6烷基和卤代C1‑6烷基,或者R
’
和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基;R
x
选自
‑
H、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、
‑
(CH2)
n
‑
C2‑6烯基、
‑
(CH2)
n
‑
C2‑6炔基、
‑
(CH2)
n
‑
C3‑
10
碳环基、
‑
(CH2)
n
‑
(3至10元杂环基)、
‑
(CH2)
n
‑
C6‑
10
芳基和
‑
(CH2)
n
‑
(5至6元杂芳基);n为0、1、2或3;s为0、1或2;r为0、1或2。3.式(b)化合物,或其立体异构体、N
‑
氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,
其中,表示单键或双键,条件是两个中有且仅有一个表示双键;X1为CR3’
或NR3;X2为CR3’
或NR3;或者,X1及其取代基与相邻的碳原子及其取代基R3’
一起形成苯环或5
‑
至6
‑
元杂芳环,所述苯环或5
‑
至6
‑
元杂芳环任选被1
‑
4个R3’
取代;R3选自C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基;R3’
选自
‑
H、卤素、氰基、
‑
OR、
‑
NR
’
R”、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
(CH2)
n
‑
C3‑
10
碳环基、
‑
(CH2)
n
‑
(3至10元杂环基)、
‑
(CH2)
n
‑
C6‑
10
芳基、
‑
(CH2)
n
‑
(5至6元杂芳基)和
‑
SR
x
;R4选自C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
(CH2)
n
‑
C3‑
10
碳环基、
‑
(CH2)
n
‑
(3至10元杂环基)、
‑
(CH2)
n
‑
C6‑
10
芳基和
‑
(CH2)
n
‑
(5至6元杂芳基);其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被卤素、氰基、
‑
OR、
‑
NR
’
R”、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基取代;R5选自
‑
H、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
(CH2)
n
‑
C3‑
10
碳环基、
‑
(CH2)
n
‑
(3至10元杂环基)、
‑
(CH2)
n
‑
C6‑
10
芳基和
‑
(CH2)
n
‑
(5至6元杂芳基);R1和R2各自独立地选自
‑
H、C1‑6烷基和卤代C1‑6烷基;R选自
‑
【专利技术属性】
技术研发人员:邱关鹏,王永钢,邓代国,雷曾荣,
申请(专利权)人:广州费米子科技有限责任公司,
类型:发明
国别省市:
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。