氮杂并环化合物、其制备方法及其用途技术

本发明专利技术涉及一种氮杂并环化合物、其制备方法及其用途。所述氮杂并环化合物具有通式(I)所示结构。该氮杂并环化合物具有优异的酪氨酸激酶JAK抑制活性，可以作为酪氨酸激酶JAK抑制剂，解决多种JAK

【技术实现步骤摘要】
氮杂并环化合物、其制备方法及其用途


[0001]本专利技术涉及医药
，特别是一种氮杂并环化合物、其制备方法及其用途。

技术介绍

[0002]酪氨酸激酶JAK(Janus kinase)为细胞内非受体酪氨酸激酶家族，介导细胞因子产生的信号，并通过JAK
‑
STAT信号通路传递下去。酪氨酸激酶JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域(JAK homology domain，JH)，其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。已知JAK3和γc亚单位与连锁严重联合免疫(SCID)有关。JAK2对红细胞和血小板的生成至关重要，JAK2突变还可导致骨髓增生性疾病。而JAK1与真性红细胞增多症有关。
[0003]JAK
‑
STAT信号通路是一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。JAK
‑
STAT信号通路是细胞外信号(细胞因子)膜受体和细胞核之间的快速细胞内通讯途径。与其它信号通路相比，JAK
‑
STAT信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。JAK
‑
STAT信号通路被已知的50多种不同的细胞因子受体激活，这些信号来自于促炎细胞因子，抗炎细胞因子，造血细胞生长因子和代谢因子。目前与疾病及药物创新相关的研究都集中于炎症性疾病及肿瘤性疾病。其中，炎症性疾病主要包括类风湿性关节炎、犬皮炎、银屑病、溃疡性结肠炎及克罗恩病；而肿瘤性疾病则主要涉及骨髓纤维化、真性红细胞增多症及原发性血小板增多症。
[0004]因此，新型酪氨酸激酶JAK抑制剂的研发具有广阔应用前景并且也是迫切需要的。现有技术披露了一些JAK抑制剂，然而，本领域对于具有高选择性的JAK抑制剂仍存在需求。

技术实现思路

[0005]基于此，本专利技术提供了一种氮杂并环化合物，该氮杂并环化合物具有优异的酪氨酸激酶JAK抑制活性，可以作为酪氨酸激酶JAK抑制剂，解决多种JAK
‑
STAT信号通路相关的炎症性疾病或肿瘤性疾病。
[0006]具体技术方案如下：
[0007]具有通式(I)所示结构的氮杂并环化合物或者其立体异构体、N
‑
氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药：
[0008][0009]其中，L0选自单键和NR1；
[0010]X1选自CH和N；
[0011]X2选自CR4和N；
[0012]R4为氰基，
[0013]R1选自
‑
H和C1‑
C3烷基，或R1可以与R4一起形成5～6元饱和或不饱和环；所述5～6元饱和或不饱和环任选被R6取代；
[0014]R6选自
‑
H、＝O、
‑
OH、C1‑
C4烷基和C1‑
C4烷基羟基；
[0015]X3选自CH和N；
[0016]n选自1和2；
[0017]m＝2；两个R0取代于同一碳原子之上或取代于相邻碳原子之上，且两个R0互相连接形成4～6元饱和氮杂环或4～6元饱和碳环；所述4～6元饱和氮杂环和4～6元饱和碳环分别独立地任选被R2取代；
[0018]R2选自
‑
S(O)2(C1‑
C6烷基)、
‑
S(O)2(CH2)
q
‑
(3
‑
6元环烷基)、
‑
C(O)CH2CN、
‑
NH
‑
S(O)2(C1‑
C6烷基)、
‑
NH
‑
S(O)2(CH2)
q
‑
(3
‑
6元环烷基)、
‑
NH
‑
C(O)CH2CN、和
[0019]R5选自C1‑
C5烷基、氰基、3
‑
5元的饱和环烷基、C1‑
C5烷氧基、
‑
S
‑
C1‑
C5烷基、
‑
O
‑
(CH2)
p
‑
(3
‑
6元环烷基)和
‑
S
‑
(CH2)
p
‑
(3
‑
6元环烷基)；
[0020]q、p分别独立选自0、1、2和3；
[0021]条件是，当X2为N时，R2不为
‑
C(O)CH2CN；当X2为N，且两个R0取代于相邻碳原子之上时，两个R0互相连接形成4～6元饱和碳环。
[0022]在其中一个示例中，式(I)中，L0选自单键和NR1；R1选自
‑
H和C1‑
C3烷基。在另外一个示例中，L0还可以选自烷基、环烷基和杂环基。在另外一个示例中，R1还可以选自其它烷基、环烷基和杂环基。
[0023]在其中一个示例中，式(I)中，X1选自CH和N。
[0024]在其中一个示例中，式(I)中，X2选自CR4和N。其中，R4选自氰基。在另外一个示例中，R4还可以选自烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
[0025]在其中一个示例中，R1与R4一起形成5～6元不饱和环；所述5～6元不饱和环被R6取代；R6选自
‑
H、＝O、
‑
OH、C1‑
C4烷基和C1‑
C4烷基羟基。更进一步地，R1与R4一起形成的5～6元不饱和环包括但不限于如下基团之一：
[0026][0027]其中，X5、X7、X9、X
10
分别独立地选自NR6、CHR6和C(R6)2；
[0028]X6、X8、X
11
分别独立地选自N和CR6。
[0029]在其中一个示例中，式(I)中，X3选自CH和N。
[0030]在其中一个示例中，式(I)中，m＝2；两个R0取代于同一碳原子之上或取代于相邻
碳原子之上，且两个R0互相连接形成4～6元饱和氮杂环或4～6元饱和碳环。
[0031]在其中一个实施方案中，所述4～6元饱和氮杂环和4～6元饱和碳环选自如下基团中的一种，环原子中有1或2个碳原子为与基团所共有的碳原子：
[0032][0033]在另外一个示例中，两个R0还可以互相连接形成杂环基或环烷基。
[0034]进一步地，4～6元饱和氮杂环和4～6元饱和碳环分别独立地被R2取代；
[0035]R2选自
‑
S(O)2(C1‑
C6烷基)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有通式(I)所示结构的化合物或者其立体异构体、N
‑
氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药：其中，L0选自单键和NR1；X1选自CH和N；X2选自CR4和N；R4为氰基，R1选自
‑
H和C1‑
C3烷基，或R1与R4一起形成5～6元饱和或不饱和环；所述5～6元饱和或不饱和环被R6取代；R6选自
‑
H、＝O、
‑
OH、C1‑
C4烷基和C1‑
C4烷基羟基；X3选自CH和N；n选自1和2；m＝2；两个R0取代于同一碳原子之上或取代于相邻碳原子之上，且两个R0互相连接形成4～6元饱和氮杂环或4～6元饱和碳环；所述4～6元饱和氮杂环或4～6元饱和碳环分别独立地被R2取代；R2选自
‑
S(O)2(C1‑
C6烷基)、
‑
S(O)2(CH2)
q
‑
(3
‑
6元环烷基)、
‑
C(O)CH2CN、
‑
NH
‑
S(O)2(C1‑
C6烷基)、
‑
NH
‑
S(O)2(CH2)
q
‑
(3
‑
6元环烷基)、
‑
NH
‑
C(O)CH2CN、R5选自C1‑
C5烷基、氰基、3
‑
5元饱和环烷基、C1‑
C5烷氧基、
‑
S
‑
C1‑
C5烷基、
‑
O
‑
(CH2)
p
‑
(3
‑
6元环烷基)和
‑
S
‑
(CH2)
p
‑
(3
‑
6元环烷基)；q、p分别独立选自0、1、2和3；条件是，当X2为N时，R2不为
‑
C(O)CH2CN；当X2为N，且两个R0取代于相邻碳原子之上时，两个R0互相连接形成4～6元饱和碳环。2.具有通式(a)所示结构的化合物或者其立体异构体、N
‑
氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药：
其中：L为NR
c
或键；Y1选自CH或N；Y2选自CH或N；Y3选自CH或N；R
a
选自
‑
C(O)R7、
‑
C(O)NR8R9、
‑
S(O)2R
10
和
‑
S(O)2NR
10
R
11
；R
b
选自
‑
H、
‑
CN、卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、
‑
NR
’
R”、
‑
OR
x
和
‑
SR
x
；R
c
为H或C1‑6烷基；R7为含有1
‑
3个独立选自N、O和S的杂原子的5
‑
8元杂芳基，其任选经1
‑
3个独立选自以下的取代基取代：
‑
H、
‑
OR
x
、
‑
SR
x
、
‑
CN、卤素、C1‑6烷基和卤代C1‑6烷基；R8选自6
‑
10元芳基、5
‑
8元环烷基、含有1
‑
3个独立选自N、O和S的杂原子的5
‑
8元杂芳基和含有1
‑
3个独立选自N、O和S的杂原子的5
‑
8元杂环基；所述芳基、环烷基、杂芳基和杂环基各自任选经1
‑
3个独立选自以下的取代基取代：
‑
H、
‑
OR
x
、
‑
SR
x
、
‑
CN、卤素、C1‑6烷基和卤代C1‑6烷基；R9选自
‑
H、C1‑6烷基和卤代C1‑6烷基；R
10
选自C1‑6烷基、6
‑
10元芳基、5
‑
8元环烷基、含有1
‑
3个独立选自N、O和S的杂原子的5
‑
8元杂芳基和含有1
‑
3个独立选自N、O和S的杂原子的5
‑
8元杂环基；所述芳基、环烷基、杂芳基和杂环基各自任选经1
‑
3个独立选自以下的取代基取代：
‑
H、
‑
OR
x
、
‑
SR
x
、
‑
CN、卤素、C1‑6烷基和卤代C1‑6烷基；R
11
选自
‑
H、C1‑6烷基和卤代C1‑6烷基；R
x
选自
‑
H、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C2‑6烯基和
‑
C2‑6炔基；R
’
和R”各自独立地选自
‑
H、C1‑6烷基和卤代C1‑6烷基；m1为0、1、2或3；m2为0、1、2或3；n1为1、2或3；n2为1、2或3。3.具有通式(b)、(b
‑
1)或(b
‑
2)所示结构的化合物或者其立体异构体、N
‑
氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药：
其中：Y1选自CH和N，其中当Y1为CH时，其取代有R
b
；R
b
选自
‑
H、
‑
CN、卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、
‑
NR
’
R”、
‑
OR
x
和
‑
SR
x
；R
a
选自
‑
C(O)R7、
‑
C(O)NR8R9、
‑
S(O)2R
10
和
‑
S(O)2NR
10
R
11
；R7为含有1
‑
3个独立选自N、O和S的杂原子的5
‑
8元杂芳基，其任选经1
‑
3个独立选自以下的取代基取代：
‑
H、
‑
OR
x
、
‑
SR
x
、
‑
CN、卤素、C1‑6烷基和卤代C1‑6烷基；R8选自6
‑
10元芳基、5
‑
8元环烷基、含有1
‑
3个独立选自N、O和S的杂原子的5
‑
8元杂芳基和含有1
‑
3个独立选自N、O和S的杂原子的5
‑
8元杂环基；所述芳基、环烷基、杂芳基和杂环基各自任选经1
‑
3个独立选自以下的取代基取代：
‑
H、
‑
OR
x
、
‑
SR
x
、
‑
CN、卤素、C1‑6烷基和卤代C1‑6烷基；R9选自
‑
H、C1‑6烷基和卤代C1‑6烷基；R
10
选自C1‑6烷基、6
‑
10元芳基、5
‑
8元环烷基、含有1
‑
3个独立选自N、O和S的杂原子的5
‑
8元杂芳基和含有1
‑
3个独立选自N、O和S的杂原子的5
‑
8元杂环基；所述芳基、环烷基、杂芳基和杂环基各自任选经1
‑
3个独立选自以下的取代基取代：
‑
H、
‑
OR
x
、
‑
SR
x
、
‑
CN、卤素、C1‑6烷基和卤代C1‑6烷基；R
11
选自
‑
H、C1‑6烷基和卤代C1‑6烷基；R
x
选自
‑
H、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C2‑6烯基和
‑
C2‑6炔基；m1为0、1、2或3；m2为0、1、2或3；n1为1、2或3；n2为1、2或3；进一步优选地，其中：
Y1为N；R
a
选自
‑
C(O)NR8R9；R9为
‑
H；R8选自6
‑
10元芳基、含有1
‑
3个独立选自N、O和S的杂原子的5
‑
8元杂芳基和含有1
‑
3个独立选自N、O和S的杂原子的5
‑
8元杂环基；所述芳基、杂芳基和杂环基各自任选经1
‑
3个独立选自以下的取代基取代：
‑
H、
‑
OR
x
、
‑
SR
x
、
‑
CN、卤素、C1‑6烷基和卤代C1‑6烷基；R
x
选自
‑
H、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C2‑6烯基和
‑
C2‑6炔基；m1为0、1、2或3；m2为0、1、2或3；n1为1、2或3；n2为1、2或3；进一步优选地，其中：Y1为N；R
a
选自
‑
C(O)NR8R9；R9为
‑
H；R8选自苯基和含有1
‑
3个独立选自N、O和S的杂原子的5
‑
6元杂芳基；所述苯基和杂芳基各自任选经1
‑
3个独立选自以下的取代基取代：
‑
OR
x
、
‑
SR
x
和
‑
CN；R
x
选自C1‑6烷基和卤代C1‑6烷基；m1为0、1、2或3；m2为0、1、2或3；n1为1、2或3；n2为1、2或3；进一步优选地，其中：Y1为N；R
a
选自
‑
C(O)NR8R9；R9为
‑
H；R8为含有1
‑
3个独立选自N和S的杂原子的5
‑
6元杂芳基；所述杂芳基任选经1
‑
2个独立选自以下的取代基取代：
‑
OR
x
和
‑
SR
x
；R
x
为C1‑4烷基；m1为0、1、2或3；m2为0、1、2或3；n1为1、2或3；n2为1、2或3；进一步优选地，其中：Y1为N；R
a
选自
‑
C(O)NR8R9；R9为
‑
H；R8为含有3个独立选自N和S的杂原子的5元杂芳基；所述杂芳基经独立选自以下的取代基取代：
‑
OR
x
和
‑
SR
x
；
R
x
为C1‑4烷基，优选为甲基或乙基；m1为0；m2为3；n1为2；n2为1。4.具有通式(c)所示结构的化合物或者其立体异构体、N
‑
氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药：其中：R
a
选自
‑
C(O)R7、
‑
C(O)NR8R9、
‑
S(O)2R
10
和
‑
S(O)2NR
10
R
11
；R
b
选自
‑
H、
‑
CN、卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、
‑
NR
’
R”、
‑
OR
x
和
‑
SR
x
；R7为含有1
‑
3个独立选自N、O和S的杂原子的5
‑
8元杂芳基，其任选经1
‑
3个独立选自以下的取代基取代：
‑
H、
‑
OR
x
、
‑
SR
x
、
‑
CN、卤素、C1‑6烷基和卤代C1‑6烷基；R8选自6
‑
10元芳基、5
‑
8元环烷基、含有1
‑
3个独立选自N、O和S的杂原子的5
‑
8元杂芳基和含有1
‑
3个独立选自N、O和S的杂原子的5
‑
8元杂环基；所述芳基、环烷基、杂芳基和杂环基各自任选经1
‑
3个独立选自以下的取代基取代：
‑
H、
‑
OR
x
、
‑
SR
x
、
‑
CN、卤素、C1‑6烷基和卤代C1‑6烷基；R9选自
‑
H、C1‑6烷基和卤代C1‑6烷基；R
10
选自C1‑6烷基、6
‑
10元芳基、5
‑
8元环烷基、含有1
‑
3个独立选自N、O和S的杂原子的5
‑
8元杂芳基和含有1
‑
3...

【专利技术属性】
技术研发人员：邱关鹏，邓代国，雷曾荣，
申请(专利权)人：广州费米子科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：