取代的哒嗪-3-甲酰胺化合物作为TYK2抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了通式(I)的哒嗪

【技术实现步骤摘要】
取代的哒嗪
‑3‑
甲酰胺化合物作为TYK2抑制剂
专利

[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及取代的哒嗪
‑3‑
甲酰胺化合物、包含其的组合物、其制备方法及其作为TYK2抑制剂的用途。

技术介绍

[0002]Janus激酶家族(JAK)是胞内非受体酪氨酸激酶，介导各种细胞因子的信号传导和激活。JAK功能获得性表达或突变与诸多自体免疫疾病、炎症和癌症相关。该家族包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其中，JAK1、JAK2和TYK2广泛存在于人体各种组织和细胞中，JAK3主要存在于骨髓细胞、胸腺细胞、NK细胞及活化的B细胞、T细胞中。
[0003]JAK介导的信号通路包括3个关键部分：细胞表面的细胞因子受体、JAK和下游蛋白。细胞因子如多种干扰素(IFN)和白介素(IL)与细胞表面的细胞因子受体结合，使与受体胞内结构域结合的JAK靠近。然后，JAK的酪氨酸残基被磷酸化，增加了激酶域的活性。接着，激活的JAK磷酸化受体的酪氨酸残基，为具有SH2域的蛋白创造了结合位点。STAT(信号转导和转录激活因子)通过其SH2域与受体上的磷酸化酪氨酸结合，被JAK磷酸化，产生磷酸化的STAT二聚体，然后二聚体转位到细胞核诱导靶基因的转录。此外，其他具有SH2域的蛋白质也可以与激活的JAK结合，从而与其他信号通路交联，如PI3K/AKT、MAPK/ERK等。
[0004]TYK2是一种介导免疫信号的非受体酪氨酸激酶，主要调控IL
‑
23、IL
‑<br/>12和I型干扰素(IFNα)驱动的信号通路，通过抑制TYK2介导的信号转导用作IL
‑
12、IL
‑
23和/或IFNa调节剂。TYK2在传递炎症和免疫应答信号方面具有重要的作用，参与多种免疫相关疾病的的病理生理过程，如银屑病(PS)、类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、炎性肠病(IBD)等。TYK2不介导其他激酶(如IL
‑
6、造血生长因子、IL
‑
2)驱动的细胞因子应答，因此TYK2抑制剂通过不作用于其他亚型，可以避开现有上市JAK抑制剂的不良反应。
[0005]通常的小分子JAK抑制剂为活性位点导向的抑制剂，其结合于JAK蛋白的催化结构域(JH1)的腺苷三磷酸(ATP)位点。由于JAK家族激酶ATP位点的高度同源性和人激酶组ATP结合区的相似性，因此普遍存在选择性不高的问题。
[0006]经研究，JAK家族中具有明显催化活性的假激酶结构域(JH2)，其可以为发现TYK2选择性抑制剂提供一个理想的变构位点。化合物BMS
‑
986165是目前已知的一种可以选择性地结合到TYK2的JH2的化合物，通过变构效应抑制TYK2激酶功能。
[0007]目前需要活性更优的通过结合JH2而选择性抑制TYK2的药物，从而在疾病的治疗中提供治疗益处。

技术实现思路

[0008]基于此，本专利技术提供了一种取代的哒嗪
‑3‑
甲酰胺化合物，其具有优异的选择性抑制TYK2的活性，治疗多种TYK2介导的疾病。
[0009]本专利技术提供通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
[0010][0011]其中，各取代基如本专利技术中所定义。
[0012]在一个实施方案中，本专利技术提供药物组合物，其含有如本专利技术所定义的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，和药学上可接受的赋形剂；优选地，其还含有其它治疗剂。
[0013]在一个实施方案中，本专利技术提供如本专利技术所定义的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防TYK2介导的疾病的药物中的用途。
[0014]在一个实施方案中，本专利技术提供如本专利技术所定义的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，或包含所述化合物的药物组合物，其用于治疗和/或预防TYK2激酶介导的疾病。
[0015]在一个实施方案中，本专利技术提供如本专利技术所定义的化合物在受试者中治疗和/或预防TYK2激酶介导的疾病的方法，包括向所述受试者给药所述化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，或包含其的的药物组合物。
[0016]如本专利技术所述的TYK2激酶介导的疾病选自自身免疫性疾病、皮肤病、变应性疾病、器官排斥、癌症、干眼病、骨髓纤维化、红细胞增多症。进一步，所述自身免疫性疾病为狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、青少年关节炎、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病或自体免疫性甲状腺疾病；所述皮肤病为牛皮癣、皮疹或特应性皮炎；所述变应性病症为哮喘或鼻炎病；所述器官移植排斥为异体抑制排斥或移植物抗宿主疾病；所述癌症为肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、头颈部癌、甲状腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤、黑素瘤、淋巴瘤或白血病。
[0017]在一些实施方案中，本方法涉及所述TYK2激酶介导的疾病选自类风湿性关节炎、银肩病、溃疡性结肠炎和克罗恩病。
具体实施方式
[0018]定义
[0019]以下结合具体实施例对本专利技术的化合物、其制备方法及其用途作进一步详细的说明。本专利技术可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本专利技术公开内容理解更加透彻全面。
[0020]除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。本文在说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本专利技术。文所使用的术语“和/或”意指一个或多个相关的所列项目中的任意一种和所有项目的组合。
[0021]术语“烷基”是指包含伯(正)碳原子、或仲碳原子、或叔碳原子、或季碳原子、或其组合的饱和烃。烷基优选为例如C1‑
C6烷基、C1‑
C5烷基、C1‑
C4烷基和C1‑
C3烷基。以“C1‑
C3烷基”为例，其是指包含1～3个碳原子的烷基，每次出现时，可以互相独立地为C1烷基、C2烷基、C3烷基。合适的实例包括但不限于：甲基(Me、
‑
CH3)、乙基(Et、
‑
CH2CH3)、1
‑
丙基(n
‑
Pr、n
‑
丙基、
‑
CH2CH2CH3)、2
‑
丙基(i
‑
Pr、i
‑
丙基、
‑
CH本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：其中：R1选自H、C1‑6卤代烷基、C1‑6亚烷基
‑
OR
a
、C1‑6亚烷基
‑
SR
a
、C1‑6亚烷基
‑
NR
b
R
c
、C1‑6亚烷基
‑
C(O)R
a
、C1‑6亚烷基
‑
C(O)OR
a
、C1‑6亚烷基
‑
C(O)NR
b
R
c
、C1‑6亚烷基
‑
OC(O)R
a
、C1‑6亚烷基
‑
NR
b
C(O)R
a
、C1‑6亚烷基
‑
S(O)
m
R
a
、C1‑6亚烷基
‑
S(O)
m
NR
b
R
c
或C1‑6亚烷基
‑
NR
b
S(O)
m
R
a
，所述基团任选地被一个或多个氘取代，直至完全氘代；R2选自C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、3
‑
7元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基，所述基团任选地被一个或多个氘取代，直至完全氘代；R3选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基，所述基团任选地被一个或多个氘取代，直至完全氘代；R1、R2和R3中的各基团任选地被1、2、3或4个R取代；其中R
a
、R
b
和R
c
独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、3
‑
7元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；m＝1或2；R选自H、D、卤素、CN、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；进一步优选地，其中，R1选自H、C1‑6卤代烷基、C1‑6亚烷基
‑
OR
a
、C1‑6亚烷基
‑
SR
a
、C1‑6亚烷基
‑
NR
b
R
c
、C1‑6亚烷基
‑
C(O)R
a
、C1‑6亚烷基
‑
C(O)OR
a
、C1‑6亚烷基
‑
C(O)NR
b
R
c
、C1‑6亚烷基
‑
OC(O)R
a
或C1‑6亚烷基
‑
NR
b
C(O)R
a
，所述基团任选地被一个或多个氘取代，直至完全氘代；优选地，R1选自H、C1‑6卤代烷基、C1‑6亚烷基
‑
OR
a
、C1‑6亚烷基
‑
SR
a
、C1‑6亚烷基
‑
NR
b
R
c
、C1‑6亚烷基
‑
C(O)OR
a
或C1‑6亚烷基
‑
C(O)NR
b
R
c
，所述基团任选地被一个或多个氘取代，直至完全氘代；优选地，R1选自H、C1‑6卤代烷基、C1‑6亚烷基
‑
OH、C1‑6亚烷基
‑
SH、C1‑6亚烷基
‑
NH2、C1‑6亚烷基
‑
C(O)OH或C1‑6亚烷基
‑
C(O)NH2，所述基团任选地被一个或多个氘取代，直至完全氘代；优选地，R1选自H或C1‑6卤代烷基，所述基团任选地被一个或多个氘取代，直至完全氘代；优选地，R1为C1‑6亚烷基
‑
OR
a
，其中R
a
选自C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；进一步优选地，其中，R2选自C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基或3
‑
7元杂环基，所述基团任选地被一个或多个氘取代，直至完全氘代；优选地，R2选自C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑7环烷基或3
‑
7元杂环基，所述基团任选地被一个或多个氘取代，直至完全氘代；优选地，R2选自C1‑6烷基或C3‑7环烷基，所述基团任选地被一个或多个氘取代，直至完全氘代；进一步优选地，其中，R3选自C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基，所述基团任选地被一个或多个氘取代，直至完全氘代；优选地，R3为甲基，其任选地被一个或多个氘取代，直至完全氘代；
进一步优选地，其中：R1选自H、C1‑6卤代烷基、C1‑6亚烷基
‑
OR
a
、C1‑6亚烷基
‑
SR
a
或C1‑6亚烷基
‑
C(O)OR
a...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓代国，钟文和，卢杰联，雷曾荣，
申请(专利权)人：广州费米子科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：