【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为KV3钾通道激活剂的N
‑
((杂芳基)甲基)
‑1‑
甲苯磺酰基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺的衍生物用于治疗神经或精神障碍
[0001]本专利技术涉及激活Kv3钾通道的新颖化合物。本专利技术的单独方面涉及包含所述化合物的药物组合物以及这些化合物治疗对Kv3钾通道激活有响应的障碍的用途。
技术介绍
[0002]电压依赖性钾(Kv)通道响应于膜电位的变化引导钾离子(K
+
)跨过细胞膜,并且可以因此通过调节(增加或降低)细胞的电活性来调节细胞的兴奋性。功能Kv通道作为由四个α亚基和四个β亚基缔合所形成的多聚体结构而存在。α亚基包含六个跨膜结构域、一个成孔环和一个电压感受器,并且围绕中心孔对称排列。β亚基或辅助亚基与α亚基相互作用,并且可以修饰通道复合体的特性以包括但不限于在通道的电生理学或生物物理学特性、表达水平或表达模式方面的改变。
[0003]已经鉴定了九种Kv通道α亚基家族并且称作Kv1至Kv9。因此,Kv通道功能存在巨大的多样性,该巨大的多样性的产生是由于亚家族的多重性、亚家族中同聚亚基和异聚亚基二者的形成以及与β亚基缔合的附加效应(Christie,25Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology[临床和实验药理学与生理学],1995,22,944
‑
951)。
[0004]Kv3通道家族由Kv3.1(由KC ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式I的化合物(I)其中R1选自由以下组成的组:H、C1‑
C4烷基、C1‑
C4氟烷基、C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4氟烷氧基、C3‑
C8环烷基、C1‑
C4硫代烷基、C1‑
C4硫代氟烷基和诸如氟和氯的卤素;R2和R6独立地选自由以下组成的组:H、C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧基和诸如氟和氯的卤素;R3选自由以下组成的组:H、氟和C1‑
C4烷基;R4选自由以下组成的组:H和氟;R7选自由以下组成的组:H、C1‑
C4烷基、诸如氟和氯的卤素、C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4氟烷基和C1‑
C4氟烷氧基;HetAr选自由以下组成的组:5元杂芳基、6元杂芳基;当R1是C1‑
C4烷氧基,特别是甲氧基时,当R2或R6中的任一个是C1‑
C4烷基,特别是甲基时,R1可以与R2或R6形成闭环;或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物(I),其中R1选自由以下组成的组:H、C1‑
C4烷基、C1‑
C4氟烷基、C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4氟烷氧基、C3‑
C8环烷基和诸如氟和氯的卤素;R2和R6独立地选自由以下组成的组:H、C1‑
C4烷基及诸如氟和氯的卤素;R3独立地选自由以下组成的组:H和C1‑
C4烷基;R4是氢;R7选自由以下组成的组:H、C1‑
C4烷基及诸如氟和氯的卤素;HetAr选自由以下组成的组:5元杂芳基、6元杂芳基;当R1是C1‑
C4烷氧基,特别是甲氧基时,当R2或R6中的任一个是C1‑
C4烷基,特别是甲基时,R1可以与R2或R6形成闭环;或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐,其中R1选自由以下组成的组:氢、甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氟、氯和甲氧基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐,其中R2和R6独立地选自由以下组成的组:氢、氟、氯和甲基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐,其中R3选自由以下组成的组:氢和甲基。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐,其中R4是氢。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐,其中R7选自由以下组成的组:氢、氟和甲基。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐,其中R1是甲氧基,且当R2或R6中的任一个是甲基时,R1与R2或R6形成闭环。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐,其中HetAr选自由以下组成的组:嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、噁二唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基和噻二唑基。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,选自由以下组成的组:1
‑
(4
‑
甲氧基
‑3‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基]
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺1
‑
(4
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基]
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺1
‑
(4
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(吡嗪
‑2‑
基)甲基]
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺1
‑
(4
‑
甲氧基
‑3‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(吡嗪
‑2‑
基)甲基]
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺1
‑
(4
‑
甲氧基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基]
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺1
‑
(4
‑
甲氧基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(4
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)甲基]
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺1
‑
(4
‑
甲氧基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(嘧啶
‑5‑
基)甲基]
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺1
‑
(4
‑
甲氧基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(1,2
‑
噁唑
‑3‑
基)甲基]
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺1
‑
(4
‑
甲氧基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(1,2
‑
噁唑
‑4‑
基)甲基]
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺1
‑
(4
‑
甲氧基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(1,2
‑
噁唑
‑5‑
基)甲基]
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺1
‑
(4
‑
甲氧基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(2
‑
甲基嘧啶
‑5‑
基)甲基]
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺1
‑
(4
‑
甲氧基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(1,3
‑
噁唑
‑4‑
基)甲基]
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺1
‑
(4
‑
甲氧基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(1
‑
甲基
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)甲基]
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺1
‑
(苯磺酰基)
‑
N
‑
[(3
‑
甲基
‑
1,2
‑
噁唑
‑5‑
基)甲基]
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺1
‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(5
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)甲基]
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺1
‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(5
‑
甲基吡啶
‑2‑
基)甲基]
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺1
‑
(2
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(5
‑
甲基
‑
1,3
‑
噁唑
‑2‑
基)甲基]
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺1
‑
(3
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(5
‑
甲基
‑
1,3
‑
噁唑
‑2‑
基)甲基]
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺1
‑
(3
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(3
‑
甲基
‑
1,2
‑
噁唑
‑5‑
基)甲基]
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺1
‑
(3
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(5
‑
甲基吡啶
‑2‑
基)甲基]
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺1
‑
(3
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)甲基]
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺1
‑
(3
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)甲基]
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺1
‑
(2
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(3
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基]
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺1
‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(吡嗪
‑2‑
基)甲基]
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺1
‑
(2
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(5
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)甲基]
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺1
‑
(2
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)甲基]
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺1
‑
(2
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(5
‑
甲基吡啶
‑2‑
基)甲基]
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺1
‑
(2
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)甲基]
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺1
‑
(2
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(3
‑
甲基
‑
1,2
‑
噁唑
‑5‑
基)甲基]
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
1
‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(5
‑
甲基
‑
1,3
‑
噁唑
‑2‑
基)甲基]
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺1
‑
(4
‑
氟苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(3
‑
甲基
‑
1,2
‑
噁唑
‑5‑
基)甲基]
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺4
‑
甲基
‑1‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基]
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺1
‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(1,2
‑
噻唑
‑4‑
基)甲基]
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺1
‑
(4
‑
氟苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(5
‑
甲基吡啶
‑2‑
基)甲基]
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺1
‑
(4
‑
氟苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)甲基]
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺1
‑
(4
‑
甲氧基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(5
‑
甲基
‑
1,3
‑
噁唑
‑2‑
基)甲基]
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺1
‑
(4
‑
甲氧基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(5
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)甲基]
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺1
‑
(4
‑
甲氧基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(3
‑
甲基
‑
1,2
‑
噁唑
‑5‑
基)甲基]
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺1
‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)甲基]
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺1
‑
(4
‑
甲氧基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(5
‑
甲基...
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