二氢嘧啶类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了二氢嘧啶类化合物及其制备方法和用途，属于药物化学技术领域。本发明专利技术提供的二氢嘧啶类化合物的结构如式I所示。本发明专利技术还公开了该二氢嘧啶类化合物的制备方法。本发明专利技术提供了式I所示化合物或其盐、溶剂化物、异体构、代谢物、氮氧化物及前药在制备治疗或预防P2X3和/或/P2X2/3受体相关疾病的药物中的应用。本发明专利技术化合物的止咳作用时间较对比例1化合物明显延长；对P2X3的抑制活性优于对比例1化合物及阳性对照药gefapixant，在10mg/kg静脉给药下对小鼠的味觉几乎没有影响，与阳性对照药gefapixant有显著性的统计性差异。照药gefapixant有显著性的统计性差异。照药gefapixant有显著性的统计性差异。

【技术实现步骤摘要】
二氢嘧啶类化合物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及药物化学
，具体涉及二氢嘧啶类化合物或其盐、溶剂化物、异体构、代谢物、氮氧化物及前药、其制备方法、以及在制备治疗和预防与P2X3和/或P2X2/3受体相关疾病药物中的用途，尤其在制备治疗和预防呼吸系统疾病的药物中的用途。

技术介绍

[0002]据估计，持续时间＞8周的慢性咳嗽，占呼吸科门诊1/3以上，发病率在2
‑
10％。慢性咳嗽患者对在健康受试者中通常不会引起咳嗽的各种诱因更为敏感，如日常活动(说话和大笑)、气温变化、接触气溶胶或食物气味。慢性咳嗽不仅影响患者的生存质量，还会产生严重的心理负担。现有技术中，对于慢性咳嗽的治疗手段有限。临床上常用的药物包括：糖皮质激素、β2受体激动药、抗组胺药、抗反流药、抗生素类等，目前尚无专门针对慢性咳嗽的批准用药。
[0003]P2X3受体是嘌呤类受体家族中的一员，是非选择性的配体门控离子通道，在伤害性信息的产生、传递中起着重要的作用。近年来的研究发现，P2X3受体的过度活化与感觉神经元的超敏化(hyper
‑
sensitization)有关。损伤或感染引发的气道和肺部神经元超敏反应可引起过度、持续和频繁地咳嗽。因此，现有技术中，可抑制神经元超敏反应的P2X3受体拮抗剂被用于治疗慢性咳嗽。
[0004]gefapixant(MK
‑
7264)是一种口服、选择性P2X3受体拮抗剂，用于治疗成人患者难性慢性咳嗽(RCC)或不明原因慢性咳嗽(UCC)。Gefapixant由默沙东公司(Merck&Co)研发，目前已向FDA新药申请(NDA)。该药的两项临床III期试验表明，与安慰剂组相比，每天2次45mg剂量gefapixant治疗组在第12周(COUGH
‑
1研究)和第24周(COUGH
‑
2研究)的24小时咳嗽频率(采用24小时录音客观地测量每小时的咳嗽次数)有统计学意义的显著降低。2项研究中，每天2次15mg剂量gefapixant治疗组没有达到主要疗效终点。45mg组虽然达到临床终点，但45mg因不良事件而停药的频率更高、味觉相关不良事件发生率更高。因此临床需要更安全，更有效的P2X3受体拮抗剂。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的之一在于，提供一种结构如式I所示的二氢嘧啶类化合物，该化合物对P2X3受体的亲和力好，拮抗作用强，安全性好。
[0006]本专利技术的目的之二在于，提供该化合物的制备方法。
[0007]本专利技术的目的之三在于，提供该化合物的用途。
[0008]为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0009]本专利技术提供的结构如式I所示的化合物，或其盐、溶剂化物、异体构、代谢物、氮氧化物及前药，
[0010][0011]其中，R1选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的C1‑
C
12
烷胺基、取代或未取代的环C4‑
C8烷胺基；
[0012]R2、R3独立地选自氢、氘、取代或未取代的C1‑
12
烷基；或者R2、R3连接形成取代或未取代的3元至15元环烷基基团；
[0013]R4选自取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基；
[0014]R5选自1～5个氢、氘、取代与未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的氨基或卤素。
[0015]本专利技术的部分实施方案中，R2、R3独立地选自氢、氘、取代或未取代甲基、取代或未取代乙基、取代或未取代丙基、取代或未取代环丙基；其中，R2或R3的取代基独立地选自一个或多个的氘、卤素、羟基、胺基、甲基、乙基、环丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、环丙硫基、叔丁硫基、胺基、甲胺基、乙胺基、环丙胺基、叔丁胺基、甲酰胺基、乙酰胺基、环丙酰胺基、叔丁酰胺基、NO2、CN、CF3；
[0016]或R2、R3连接形成取代或未取代环丙基，其中，取代环丙基的取代基独立地选自一个或多个的氘、卤素、羟基、胺基、甲基、乙基、环丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、环丙硫基、叔丁硫基、胺基、甲胺基、乙胺基、环丙胺基、叔丁胺基、甲酰胺基、乙酰胺基、环丙酰胺基、叔丁酰胺基、NO2、CN、CF3；
[0017]或/和R1选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的C1‑
C
12
烷胺基、取代或未取代的环C4‑
C8烷胺基；其中，R1的取代基选自一个或多个的氘、卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、酰胺基、NO2、CN、CF3；
[0018]或/和R4选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的苯并噻唑基、取代或未取代的苯并异恶唑基、取代或未取代的咪唑并哒嗪基，其中R4的取代基选自1～5个氘、氨基、氰基、甲基、甲氧基、卤素、三氟甲氧基或二氟甲氧基；
[0019]或/和R5选自1～5个氢、氘、氨基、甲基、卤素、三氟甲基、二氟甲基。
[0020]本专利技术的部分实施方案中，R2、R3独立地选自氢、氘、甲基、乙基、丙基或环丙基；
[0021]或R2、R3连接形成环丙基；
[0022]或/和R1选自羟基、C1‑
C
16
烷基或C1‑
C
12
环烷基、取代或未取代的C1‑
C6烷胺基；
[0023]或/和R4选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的苯并噻唑基、取代或未取代的苯并异恶唑基、取代或未取代的咪唑并哒嗪基，其中R4的取代基选自1～5个氘、氨基、氰基、甲基、甲氧基、卤素、三氟甲氧基、二氟甲氧基；
[0024]或/和R5选自1～5个氢、氘、氨基、甲基、卤素、三氟甲基、二氟甲基。
[0025]本专利技术的部分实施方案中，选自下列化合物或其药学上可接受的盐：
[0026]表1
[0027][0028][0029][0030][0031]本专利技术的部分实施方案中，所述化合物中的氢被一个或多个氘所取代。
[0032]本专利技术提供的式I化合物或其盐、溶剂化物、异体构、代谢物、氮氧化物及前药的制备方法，包括以下步骤：
[0033]步骤1：化合物a及化合物k在碱的催化下进行取代反应，生成化合物b；
[0034]步骤2：化合物c与化合物d在碱性条件下发生取代反应得到e；
[0035]步骤3：化合物e与化合物f发生光延反应得到化合物g；
[0036]步骤4：化合物g与化合物b在催化剂存在下，发生偶联反应生成化合物h；
[0037]步骤5：体本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种结构如式I所示的化合物，或其盐、溶剂化物、异体构、代谢物、氮氧化物及前药，其中，R1选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的C1‑
C
12
烷胺基、取代或未取代的环C4‑
C8烷胺基；R2、R3独立地选自氢、氘、取代或未取代的C1‑
12
烷基；或者R2、R3连接形成取代或未取代的3元至15元环烷基基团；R4选自取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基；R5选自1～5个氢、氘、取代与未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的氨基或卤素。2.根据权利要求1所述的化合物，或其盐、溶剂化物、异体构、代谢物、氮氧化物及前药，其特征在于，R2、R3独立地选自氢、氘、取代或未取代甲基、取代或未取代乙基、取代或未取代丙基、取代或未取代环丙基；其中，R2或R3的取代基独立地选自一个或多个的氘、卤素、羟基、胺基、甲基、乙基、环丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、环丙硫基、叔丁硫基、胺基、甲胺基、乙胺基、环丙胺基、叔丁胺基、甲酰胺基、乙酰胺基、环丙酰胺基、叔丁酰胺基、NO2、CN、CF3；或R2、R3连接形成取代或未取代环丙基，其中，取代环丙基的取代基独立地选自一个或多个的氘、卤素、羟基、胺基、甲基、乙基、环丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、环丙硫基、叔丁硫基、胺基、甲胺基、乙胺基、环丙胺基、叔丁胺基、甲酰胺基、乙酰胺基、环丙酰胺基、叔丁酰胺基、NO2、CN、CF3；或/和R1选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的C1‑
C
12
烷胺基、取代或未取代的环C4‑
C8烷胺基；其中，R1的取代基选自一个或多个的氘、卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、酰胺基、NO2、CN、CF3；或/和R4选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的苯并噻唑基、取代或未取代的苯并异恶唑基、取代或未取代的咪唑并哒嗪基，其中R4的取代基选自1～5个氘、氨基、氰基、甲基、甲氧基、卤素、三氟甲氧基或二氟甲氧基；或/和R5选自1～5个氢、氘、氨基、甲基、卤素、三氟甲基、二氟甲基。3.根据权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾燕群，朱绪成，黄龙，朱涛，牟霞，付海霞，
申请(专利权)人：成都施贝康生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：