抗Ang2抗体及其用途制造技术

本公开内容涉及通过与Ang

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗Ang2抗体及其用途


[0001]本公开内容涉及通过与Ang
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2特异性结合来抑制血管生成素
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2(Ang
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2)的功能的抗体，以及涉及抗Ang2抗体、编码该抗体的核酸、包含该核酸的载体、用该载体转化的细胞、制备其的方法、包含其的血管生成抑制剂、用于治疗与血管生成素
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2激活和/或过量产生相关的疾病的组合物、用于诊断与血管生成素
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2激活和/或过量产生相关的疾病的组合物、用于治疗眼病的组合物或用于预防或治疗癌症的组合物，以及用于将与Ang2结合的抗体和除与Ang2结合的抗体外的药物结合的组合物。

技术介绍

[0002]血管生成(angiogenesis)是指涉及从预先存在的血管生长新血管的机制，并且已知在器官形成、正常生物生长、伤口愈合等方面发挥重要作用。还已知其在肿瘤生长和转移中起重要作用，并且已知异常血管生成在诸如肿瘤生长和转移、年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、银屑病、类风湿性关节炎和慢性炎症等疾病中起关键作用。
[0003]因此，涉及血管生成的因素已经成为开发用于诸如癌症等疾病的新治疗剂的重要靶标，并且随着糖尿病患者的数量由于衰老和西方化的饮食习惯而快速增加，患有新生血管性眼病的患者数量正在快速增加。主要眼病的实例包括年龄相关性黄斑变性(AMD，age
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related macular degeneration)、糖尿病性视网膜病变(DR，diabetic retinopathy)和糖尿病性黄斑水肿(DME，diabetic macular edema)。特别是，黄斑变性和糖尿病性视网膜病变是全世界失明的主要原因。
[0004]有许多因素与年龄相关性黄斑变性的进展相关，但已知其与氧化应激、炎症反应和血管生成相关。然而，血管内皮生长因子(VEGF)被广泛认为是主要因素。已经尝试使用单克隆抗体、抗体片段或融合蛋白来开发VEGF抑制剂作为治疗剂，并且阿柏西普(aflibercept)和雷珠单抗(ranibizumab)被用作代表性药物。已知这些药物的作用机制是通过抑制VEGF信号传导来诱导血管生成抑制。然而，已知10
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15％使用这些药物的患者对现有治疗没有反应。这是因为已知现有的抗VEGF治疗仅抑制病理性血管生成，而血管生成因子的其它途径影响疾病进展。血管生成素2(ANG2)被称为与血管壁内皮细胞中存在的Tie2受体结合并促进血管生成的细胞因子。通过先前的动物实验和临床试验，已知通过抑制对ANG2信号传导的抑制，肿瘤中血管的形成被抑制，因此表现出抗癌效果。此外，已知在年龄相关性黄斑变性患者眼球的防水液体中ANG表达很高。因此，预计抗ANG2治疗剂、抗VEGF治疗剂和联合疗法的开发将有助于黄斑变性的治疗。因此，本公开内容的申请人专注于Ang
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2，以开发用于年龄相关黄斑变性和糖尿病视网膜病变的治疗剂。
[0005]血管生成素
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2(Angiopoietin
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2，Ang2)是Tie2受体的拮抗性配体(antagonistic ligand)，存在于血管内皮细胞中，通过与血管生成素
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1(Angiopoietin
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1，Ang1)(其为Tie2的激动剂(agonist))竞争Tie2结合来通过抑制Tie2的信号转导，并且Ang1(其为用于激活Tie2受体的配体)通过维持血管内皮细胞的屏障功能(barrier function)，作为维持血管稳定(stabilization)的关键调节剂(key regulator)。在VEGF过表达或炎症
(inflammation)状态下，血管内皮细胞被激活，血管通透性(vascular permeability)增加。
[0006]在这方面，Ang1促进血管内皮细胞的连接完整性(junctional integrity)，从而诱导血管内皮细胞的稳定并降低血管通透性，而活化的血管内皮细胞中增加的Ang2与Tie
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2结合，从而参与血管内皮细胞的迁移和尖端形成(tip formation)。因此，促进了新血管的形成。
[0007]在糖尿病性视网膜病变的情况下，已发现PDGF信号传导(signaling)对通过调节血管外周细胞进行的血
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视网膜屏障的形成和成熟至关重要，并且已经证明成人视网膜血管中血管外周细胞的损失增加了血管内皮细胞对VEGF
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A的反应，从而激活FOXO1
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Ang2环，导致糖尿病性视网膜病变恶化。换句话说，确定诱导Ang2阻断和Tie2激活将使得开发糖尿病性视网膜病变的新治疗成为可能。
[0008]另外，Ang
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2还有助于癌症组织中新血管的形成。为了在癌组织中形成新的血管，发生了其中癌细胞选择现有的血管的共同选择(cooption)。此后，发生血管变性，其通过Ang
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2途径破坏现有血管的功能。由于现有血管的变性，癌组织中的环境变成了缺氧环境(hypoxic)，为新血管的形成提供了条件。在上述条件下，诱导血管内皮细胞生长因子(VEGF)的过表达，并且如上所述，诱导血管生成。因此，Ang
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2已成为用于开发通过血管生成抑制剂的抗癌药物的主要靶点。
[0009]在上述技术背景下，本申请的专利技术人努力开发抗Ang2抗体。因此，本专利技术人开发了表现出与Ang2结合的所需能力的抗Ang2抗体，并证实这种抗Ang2抗体可用作靶向免疫抗癌剂或眼科疾病的治疗剂，从而完成了本公开内容。

技术实现思路

[0010]技术问题
[0011]因此，鉴于上述问题而做出了本公开内容，并且本公开内容的目的是提供针对Ang2或其抗原结合片段的新型抗体。
[0012]本公开内容的另一个目的是提供编码抗体或其抗原结合片段的核酸。
[0013]本公开内容的又一目的是提供包含核酸的载体、用该载体转化的细胞及其构建方法。
[0014]本公开内容的又一目的是提供包括抗体或其抗原结合片段在内的血管生成抑制剂，以及用于治疗与血管生成素
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2激活和/或过量产生相关的疾病的组合物。
[0015]本公开内容的又一目的是提供包括抗体或其抗原结合片段在内的血管生成抑制剂，以及用于诊断与血管生成素
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2激活和/或过量产生相关的疾病的组合物。
[0016]本公开内容的又一目的是提供用于预防或治疗眼病的组合物，其包含抗体或其抗原结合片段。
[0017]本公开内容的又一目的是提供包含抗体或其抗原结合片段的用于预防或治疗肿瘤或癌症的组合物。
[0018]本公开内容的又一目的是提供与抗Ang2抗体(包括抗体或其抗原结合片段)共施用的组合物。
[0019]技术解决方案
[0020]根据本公开内容的方面，上述和其它目的可通过提供与血管生成本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种与血管生成素
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2(Ang2)结合的抗体或其抗原结合片段，其包含：重链可变区，其包含：选自以下组的重链CDR1：SEQ ID NOS:1、7、13、19和25；选自以下组的重链CDR2：SEQ ID NOS:2、8、14、20和26；和选自以下组的重链CDR3：SEQ ID NOS:3、9、15、21、27、51、52和53；和轻链可变区，其包含：选自以下组的轻链CDR1：SEQ ID NOS:4、10、16、22和28；选自以下组的轻链CDR2：SEQ ID NOS:5、11、17、23和29；和选自以下组的轻链CDR3：SEQ ID NOS:6、12、18、24和30。2.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：重链可变区，其包含SEQ ID NO:1的重链CDR1、SEQ ID NO:2的重链CDR2和SEQ ID NO:3的重链CDR3，以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:4的轻链CDR1、SEQ ID NO:5的轻链CDR2和SEQ ID NO:6的轻链CDR3；重链可变区，其包含SEQ ID NO:7的重链CDR1、SEQ ID NO:8的重链CDR2和SEQ ID NO:9的重链CDR3，以及轻链可变区，其包含和包含SEQ ID NO:10的轻链CDR1、SEQ ID NO:11的轻链CDR2和SEQ ID NO:12的轻链CDR3；重链可变区，其包含SEQ ID NO:13的重链CDR1、SEQ ID NO:14的重链CDR2和SEQ ID NO:15的重链CDR3，以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:16的轻链CDR1、SEQ ID NO:17的轻链CDR2和SEQ ID NO:18的轻链CDR3；重链可变区，其包含SEQ ID NO:19的重链CDR1、SEQ ID NO:20的重链CDR2和SEQ ID NO:21的重链CDR3，以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:22的轻链CDR1、SEQ ID NO:23的轻链CDR2和SEQ ID NO:24的轻链CDR3；重链可变区，其包含SEQ ID NO:25的重链CDR1、SEQ ID NO:26的重链CDR2和SEQ ID NO:27的重链CDR3，以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:28的轻链CDR1、SEQ ID NO:29的轻链CDR2和SEQ ID NO:30的轻链CDR3；重链可变区，其包含SEQ ID NO:13的重链CDR1、SEQ ID NO:14的重链CDR2和SEQ ID NO:51的重链CDR3，以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:16的轻链CDR1、SEQ ID NO:17的轻链CDR...

【专利技术属性】
技术研发人员：南周伶，卞相顺，高钟一，金度玧，李周炯，河政旼，朴千虎，李恩雅，李元燮，柳珍山，
申请(专利权)人：药物抗体公司，
类型：发明
国别省市：