抗VEGFR-2抗体制造技术

本发明专利技术涉及一种包含抗VEGFR‑2抗体的药物组合物。本发明专利技术的药物组合物可以治疗、预防或减轻脑水肿。对于被施用类固醇剂来治疗、预防或减轻脑水肿的患者，本发明专利技术的药物组合物还可以减少类固醇剂的给予剂量和/或施用时间。此外，本发明专利技术的药物组合物可以显著地延长患有脑水肿或胶质母细胞瘤的患者的生存时间。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗VEGFR-2抗体
本专利技术涉及一种包含抗VEGFR-2抗体的药物组合物。本公开的药物组合物可以治疗、预防或减轻脑水肿。对于为了治疗、预防或改善脑水肿而施用类固醇剂的患者，本公开的药物组合物还可以减少类固醇剂的施用剂量和/或持续时间。另外，本公开的药物组合物可以显著地延长患有脑水肿或胶质母细胞瘤的患者的生存时间。
技术介绍
脑水肿是与脑肿瘤、胶质母细胞瘤等相关的症状之一，是一种由于血脑屏障崩溃，体液积聚在细胞外空间而出现的血管性水肿。另外，据报道脑水肿还由外伤性脑损伤、脑出血、中风、缺血性中风、脑炎、脑膜炎或由病毒或细菌引起的脑部感染等原因引起。脑水肿引起各种神经学症状，例如头晕和头痛，并进一步增加脑压，导致死亡，所以其严重性非常高。另外，当为了防止癌症患者的癌症转移而进行淋巴结切除手术时，往往会出现水肿，这导致癌症患者的生活质量显著降低。通常用于缓解或减轻此类脑水肿的药物包括渗透剂、利尿剂、甘油、类固醇剂等。渗透剂的代表性例子是甘露醇。但是，长时间服用甘露醇可能会导致电解质功能紊乱、血清渗透浓度升高、心肺功能衰竭、肾功能衰竭和各种神经系统问题。据报道，在动物实验模型中，利尿剂增加血液渗透浓度以减轻脑水肿。但是，尚未有关于临床研究的报道。据报道，在脑梗塞动物模型中，甘油改善了脑血流量，并且减轻了水肿。然而，当向受试者快速施用甘油时，存在诸如溶血、血红蛋白尿、肾功能衰竭等问题。关于类固醇药物，最近报道了皮质类固醇抑制血管内皮生长因子(VEGF)的途径，以降低肿瘤的血管通透性并抑制水肿。因此，皮质类固醇经常被用作抑制血管源性水肿的类固醇药物。皮质类固醇包括地塞米松、皮质醇、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、曲安西龙、皮质酮、地索奈德等。其中，地塞米松比其他皮质类固醇具有更好的作用和更长的半衰期，因此经常被使用。但是，当大量或长时间服用地塞米松时，会出现各种副作用，例如肌肉量下降、骨折的风险增加、糖尿病和高血压的发生、免疫力下降等。综上所述，目前还没有一种合适的疗法来治疗或改善脑水肿。主要用于缓解脑水肿的类固醇药物如地塞米松等，也表现出严重的副作用，且呈剂量依赖性，因此其应用受到限制。
技术实现思路
由于专利技术人努力解决了现有技术中的问题，基于根据本公开的抗体可以显著治疗或改善脑水肿，并且可以显著减少治疗、预防或改善脑水肿的类固醇药物的剂量和/或给药时间，完成了本专利技术。本公开的一个方面提供了一种包含抗VEGFR-2抗体作为活性成分的药物组合物。本文所用的术语“抗体”是指与特定抗原具有免疫学反应性的免疫球蛋白分子或用作特异性识别抗原的受体的蛋白质分子。因此，在本公开中，“抗体”被广义地使用，并且包括多克隆抗体、单克隆抗体、完全抗体(由至少两条重链和两条轻链通过二硫键相互连接组成的抗体)和抗体片段中的所有。完全抗体包括IgA、IgD、IgE、IgM和IgG。另外，IgG可包括作为亚型的IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。术语“抗体片段”是指抗体的抗原结合片段或类似物，其具有亲本抗体的结合特异性的至少一部分，并且包括亲本抗体的抗原结合区的一部分(例如一个或多个CDR)或可变区。抗体片段可以是例如Fab、Fab'、F(ab')2、Fv片段、scFv、单抗体、双抗体、线性抗体、纳米抗体、结构域抗体或由抗体片段形成的多特异性抗体。本文所用的术语“VEGFR”是指血管内皮生长因子的受体，并且包括VEGFR-1、VEGFR-2和/或VEGFR-3。VEGF的生物学功能，即增强血管内皮细胞的生长活性，是通过对VEGF具有高亲和力的VEGF受体介导的，该VEGF受体在肿瘤形成过程中选择性地表达于内皮细胞。本文所用的术语“抗VEGFR-2抗体”是指通过特异性结合VEGF受体亚型中的VEGFR-2来中和或抑制VEGFR-2的活性的抗体。具体而言，抗VEGFR-2抗体可以是靶向人VEGFR-2(KDR)的人抗体，并且还对源自小鼠或大鼠的flk-1具有反应性。本文所用的术语“人抗体”是指具有可变区域的抗体，其中框架区域和CDR区域来自人免疫球蛋白序列，并且也被称为“完全人抗体”。在本公开中，人抗体可以具有不由人源性免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基，例如，通过体外随机或位点特异性突变或体内体细胞突变引入的突变。在根据本公开的一个实施方案中，抗VEGFR-2抗体可以是包括SEQIDNO:1的轻链CDR1、SEQIDNO:2的轻链CDR2和SEQIDNO:3的轻链CDR3的轻链可变区的抗体，以及包括SEQIDNO:4的重链CDR1、SEQIDNO:5的重链CDR2和SEQIDNO:6的重链CDR3的重链可变区的抗体。此外，抗VEGFR-2抗体可以优选为包含SEQIDNO:7的轻链可变区和SEQIDNO:8的重链可变区的抗体。此外，抗VEGFR抗体可以更优选为TTAC-0001抗体，或特异性结合与TTAC-0001抗体所结合的表位相同的表位的抗体。TTAC-0001抗体，也称为TANIBIRUMAB，在申请人的国际申请WO2008/153237(其全部内容通过引用并入本文)等中描述，其公开内容通过引用并入本文。本公开的药物组合物用于治疗、预防或减轻脑水肿。脑水肿可以是由一种或多种因素引起的，例如脑肿瘤、胶质母细胞瘤、外伤性脑损伤、脑出血、中风、缺血性中风、脑炎、脑膜炎、由病毒或细菌引起的脑感染，但不限于此。脑水肿可以是肿瘤周围水肿。本文所用的术语“治疗(treatment或treating)”是指通过施用根据本公开的组合物来改善或治愈脑水肿的症状或减轻脑水肿大小的任何作用。本文所用的术语“预防(prevention或preventing)”是指通过施用根据本公开的组合物来抑制或延迟脑水肿的任何作用。本文所用的术语“缓解(alleviation或alleviating)”是指通过施用根据本公开的组合物来减少、改善或减轻脑水肿的大小或程度的任何作用。根据本公开的药物组合物可以单独包含抗VEGFR抗体，或者可以另外包含一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。药学上可接受的载体可以包括例如用于口服给药或非口服给药的载体。用于口服给药的载体可以包括例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。用于非口服给药的载体可以包括例如水、合适的油、生理盐水、葡萄糖水溶液、乙二醇等。另外，该组合物可以包含稳定剂或防腐剂。合适的稳定剂可包括例如抗氧化剂，例如硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸。合适的防腐剂可以包括例如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇等。其他药学上可接受的载体可以是文献“Remington'sPharmaceuticalSciences，19thed.，MackPublishingCompany，Easton，PA，1995”中公开的那些。本公开的药物组合物可以使用任何方法施用于包括人类在内的哺乳动物。例如，它可以口服或肠胃外给药。肠胃外给药可包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、骨髓内、硬膜内、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包含与VEGFR-2特异性结合以中和VEGFR-2活性的抗VEGFR-2抗体，用于治疗、预防或减轻脑水肿。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180319 KR 10-2018-00316771.一种药物组合物，其包含与VEGFR-2特异性结合以中和VEGFR-2活性的抗VEGFR-2抗体，用于治疗、预防或减轻脑水肿。


2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述抗VEGFR-2抗体包括：
轻链可变区，包括SEQIDNO:1的轻链CDR1、SEQIDNO:2的轻链CDR2和SEQIDNO:3的轻链CDR3；和
重链可变区，包括SEQIDNO:4的重链CDR1、SEQIDNO:5的重链CDR2和SEQIDNO:6的重链CDR3。


3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述抗VEGFR-2抗体包括：
SEQIDNO:7的轻链可变区；和
SEQIDNO:8的重链可变区。


4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述抗VEGFR-2抗体是TTAC-0001抗体或与TTAC-0001抗体结合的表位相同的表位特异性结合的抗体。


5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述脑水肿是胶质母细胞瘤周围的水肿。


6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还包含选自由渗透剂、利尿剂、甘油和类固醇剂组成的组中的一种或多种。


7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，所述类固醇剂是选自地塞米松、皮质醇、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、曲安西龙、皮质酮和地索奈德中的一种或多种...

【专利技术属性】
技术研发人员：李元燮，李善暎，柳珍山，
申请(专利权)人：药物抗体公司，
类型：发明
国别省市：韩国;KR