用于抗TIGIT抗体和抗CD20抗体或抗CD38抗体治疗的给药制造技术

本发明专利技术提供了用于治疗癌症的给药方法。特别地，提供了通过施用抗TIGIT拮抗剂抗体和抗CD20抗体或抗CD38抗体的组合来治疗患有癌症例如血液癌症的人类患者的方法。例如血液癌症的人类患者的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于抗TIGIT抗体和抗CD20抗体或抗CD38抗体治疗的给药
[0001]序列表
[0002]本申请含有序列表，所述序列表已经以ASCII格式以电子方式提交并且以全文引用的方式并入本文中。所述ASCII副本创建于2020年2月26日，命名为50474
‑
195WO5_Sequence_Listing_02.26.2020_ST25，并且大小为39,754个字节。


[0003]本专利技术涉及血液癌症的治疗。更具体地，本专利技术涉及治疗患有血液癌症(例如，骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤(MM)，例如，复发性或难治性MM)或淋巴瘤(例如，非霍奇金淋巴瘤(NHL))，例如，复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)或者复发性或难治性滤泡性淋巴瘤(FL)))的患者，通过联合施用抗带有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)拮抗剂抗体和抗CD20抗体或抗CD38抗体。

技术介绍

[0004]癌症的特征是细胞亚群不受控制的生长。癌症是发达国家的主要死因，也是发展中国家的第二大死因，每年新诊断的癌症病例超过1400万，癌症死亡人数超过800万。癌症护理，包括血液癌症(如淋巴瘤和骨髓瘤)的治疗，因此代表了重大且不断增加的社会负担。
[0005]成人中最常见的血液癌症是非霍奇金淋巴瘤(NHL)。弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的侵袭性NHL，约占每年诊断出的所有NHL的30％，滤泡性淋巴瘤(FL)是惰性NHL(iNHL)的最常见亚型，约占所有NHL的三分之一。近40％的DLBCL患者最终将死于复发性疾病或一线治疗难治的疾病，而FL仍然是目前可用疗法无法治愈的疾病。另一种血液癌症，多发性骨髓瘤(MM)，在美国每年影响近20,000人，在全球范围内，每年约有160,000人被诊断出患有MM。尽管治疗有所进步，MM仍然无法治愈，估计标准风险骨髓瘤的中位生存为8
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10年，高危疾病的中位生存为2
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3年。
[0006]因此，在该领域中存在对开发有效免疫疗法及其给药方法的未满足需求，即为治疗血液癌症例如骨髓瘤(例如MM)和淋巴瘤(例如NHL，例如DLBCL或FL)取得更优的益处
‑
风险曲线。

技术实现思路

[0007]本专利技术涉及治疗患有血液癌症(例如，骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤(MM)，例如，复发性或难治性MM)或淋巴瘤(例如，非霍奇金淋巴瘤(NHL))，例如，复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)或者复发性或难治性滤泡性淋巴瘤(FL)))的受试者，通过联合施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗(tiragolumab))与抗CD38抗体(例如达雷木单抗)或抗CD20抗体(例如利妥昔单抗)。
[0008]在第一方面，本公开的特征在于一种治疗患有血液癌症的受试者的方法，该方法包括在包含至少九个给药周期的给药方案中向受试者施用约30mg至约1200mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和约8mg/kg至约24mg/kg的剂量的抗CD38抗体，其中(a)抗TIGIT拮抗
剂抗体每三周施用一次，并且(b)抗CD38抗体在给药周期1
‑
3中的各周期每周施用一次，给药周期4
‑
8中的各周期每三周施用一次，并且从给药周期9开始每四周施用一次。
[0009]在一些方面，每个给药周期的长度是21天。在一些方面，抗TIGIT拮抗剂抗体在或约在每个给药周期的第1天施用。在一些方面，抗CD38抗体在或约在给药周期1
‑
3中的各周期的第1、8和15天施用，在或约在给药周期4
‑
8中的各周期的第1天施用，在或约在给药周期9的第1天施用。在其他方面，抗TIGIT拮抗剂抗体和抗CD38抗体均在或约在给药周期1
‑
9中的各周期的第1天施用。
[0010]在一些方面，抗TIGIT拮抗剂抗体在抗CD38抗体之前施用。在一些方面，该方法包括施用抗TIGIT拮抗剂抗体后的第一观察期和施用抗CD38抗体后的第二观察期。在一些方面，第一观察期和第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。
[0011]在一些方面，抗CD38抗体在抗TIGIT拮抗剂抗体之前施用。在一些方面，该方法包括施用抗CD38抗体后的第一观察期和施用抗TIGIT拮抗剂抗体后的第二观察期。在一些方面，第一观察期和第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。
[0012]在一些方面，给药方案包括至少12个给药周期。在一些方面，给药方案包括至少16个周期。
[0013]在一些方面，该方法进一步包括在每次施用抗CD38抗体之前向受试者施用皮质类固醇。在一些方面，该方法进一步包括在每次施用抗CD38抗体之前向受试者施用解热剂。在一些方面，该方法进一步包括在每次施用抗CD38抗体之前向受试者施用抗组胺剂。在一些方面，该方法进一步包括在每次施用抗CD38抗体之前向受试者施用皮质类固醇、解热剂和抗组胺剂。在一些方面，皮质类固醇是甲泼尼龙，解热剂是对乙酰氨基酚，抗组胺剂是苯海拉明。在一些方面，该方法包括在施用抗CD38抗体后两天的每一天向受试者施用皮质类固醇。
[0014]在一些方面，该方法包括向受试者施用约16mg/kg的剂量的抗CD38抗体。
[0015]在一些方面，抗CD38抗体是抗CD38拮抗剂抗体。在一些方面，抗CD38抗体包含以下互补决定区(CDR)：(a)CDR
‑
H1，其包含SFAMS(SEQ ID NO:20)的氨基酸序列；(b)CDR
‑
H2，其包含AISGSGGGTYYADSVKG(SEQ ID NO:21)的氨基酸序列；(c)CDR
‑
H3，其包含DKILWFGEPVFDY(SEQ ID NO:22)的氨基酸序列；(d)CDR
‑
L1，其包含RASQSVSSYLA(SEQ ID NO:23)的氨基酸序列；(e)CDR
‑
L2，其包含DASNRAT(SEQ ID NO:24)的氨基酸序列；以及(f)CDR
‑
L3，其包含QQRSNWPPTF(SEQ ID NO:25)的氨基酸序列。在一些方面，抗CD38抗体还包含以下轻链可变区框架区(FR)：(a)包含EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC(SEQ ID NO:26)的氨基酸序列的FR
‑
L1，(b)包含WYQQKPGQAPRLLIY(SEQ ID NO:27)的氨基酸序列的FR
‑
L2，(c)包含GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC(SEQ ID NO:28)的氨基酸序列的FR
‑
L3；和(d)包含GQGTKVEIK(SEQ ID NO:29)的氨基酸序列的FR
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L4。在一些方面，抗CD38抗体进一步包含以下重链可变区FR：本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗患有血液癌症的受试者的方法，所述方法包括在包含至少九个给药周期的给药方案中向所述受试者施用约30mg至约1200mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和约8mg/kg至约24mg/kg的剂量的抗CD38抗体，其中：(a)所述抗TIGIT拮抗剂抗体每三周施用一次；并且(b)所述抗CD38抗体在给药周期1
‑
3中的各周期每周施用一次，在给药周期4
‑
8中的各周期每三周施用一次，并且从给药周期9开始每四周施用一次。2.根据权利要求1所述的方法，其中每个给药周期的长度为21天。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体在或约在每个给药周期的第1天施用。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体在或约在给药周期1
‑
3中的各周期的第1天、第8天和第15天施用，在或约在给药周期4
‑
8中的各周期的第1天施用，以及在或约在给药周期9的第1天施用。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述抗CD38抗体均在或约在给药周期1
‑
9中的各周期的第1天施用。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体在所述抗CD38抗体之前施用。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述方法包括施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体后的第一观察期和施用所述抗CD38抗体后的第二观察期。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述第一观察期和所述第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。9.根据权利要求5所述的方法，其中所述抗CD38抗体在所述抗TIGIT拮抗剂抗体之前施用。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述方法包括施用所述抗CD38抗体后的第一观察期和施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体后的第二观察期。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述第一观察期和所述第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。12.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的方法，其中所述给药方案包含至少12个给药周期。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述给药方案包含至少16个给药周期。14.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的方法，其进一步包括在每次施用所述抗CD38抗体之前向所述受试者施用皮质类固醇。15.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的方法，其进一步包括在每次施用所述抗CD38抗体之前向所述受试者施用解热剂。16.根据权利要求1
‑
15中任一项所述的方法，其进一步包括在每次施用所述抗CD38抗体之前向所述受试者施用抗组胺剂。17.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的方法，其进一步包括在每次施用所述抗CD38抗体之前向所述受试者施用皮质类固醇、解热剂和抗组胺剂。18.根据权利要求14
‑
17中任一项所述的方法，其中所述皮质类固醇为甲泼尼龙，所述解热剂为对乙酰氨基酚，和/或所述抗组胺剂为苯海拉明。
19.根据权利要求1
‑
18中任一项所述的方法，其中所述方法包括在施用所述抗CD38抗体之后的两天中的每一天向所述受试者施用皮质类固醇。20.根据权利要求1
‑
19中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用约16mg/kg的剂量的所述抗CD38抗体。21.根据权利要求1
‑
20中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体为抗CD38拮抗剂抗体。22.根据权利要求1
‑
21中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含以下互补决定区(CDR)：(a)CDR
‑
H1，其包含SFAMS(SEQ ID NO:20)的氨基酸序列；(b)CDR
‑
H2，其包含AISGSGGGTYYADSVKG(SEQ ID NO:21)的氨基酸序列；(c)CDR
‑
H3，其包含DKILWFGEPVFDY(SEQ ID NO:22)的氨基酸序列；(d)CDR
‑
L1，其包含RASQSVSSYLA(SEQ ID NO:23)的氨基酸序列，(e)CDR
‑
L2，其包含DASNRAT(SEQ ID NO:24)的氨基酸序列，和(f)CDR
‑
L3，其包含QQRSNWPPTF(SEQ ID NO:25)的氨基酸序列。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述抗CD38抗体进一步包含以下轻链可变区框架区(FR)：(a)FR
‑
L1，其包含EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC(SEQ ID NO:26)的氨基酸序列；(b)FR
‑
L2，其包含WYQQKPGQAPRLLIY(SEQ ID NO:27)的氨基酸序列；(c)FR
‑
L3，其包含GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC(SEQ ID NO:28)的氨基酸序列；和(d)FR
‑
L4，其包含GQGTKVEIK(SEQ ID NO:29)的氨基酸序列。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述抗CD38抗体进一步包含以下重链可变区FR：(a)FR
‑
H1，其包含EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFN(SEQ ID NO:30)的氨基酸序列；(b)FR
‑
H2，其包含WVRQAPGKGLEWVS(SEQ ID NO:31)的氨基酸序列；(c)FR
‑
H3，其包含RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAK(SEQ ID NO:32)的氨基酸序列；和(d)FR
‑
H4，其包含WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:33)的氨基酸序列。25.根据权利要求22
‑
24中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体进一步包含：(a)重链可变(VH)结构域，其包含与EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKDKILWFGEPVFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:34)的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)轻链可变(VL)结构域，其包含与EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIK(SEQ ID NO:35)的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含：
(a)VH结构域，其包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列；和(b)VL结构域，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列。27.根据权利要求1
‑
26中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体为单克隆抗体。28.根据权利要求1
‑
27中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体为人抗体。29.根据权利要求1
‑
28中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体为全长抗体。30.根据权利要求1
‑
29中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体为达雷木单抗。31.根据权利要求1
‑
28中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体为选自由Fab、Fab'、Fab'
‑
SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab')2片段组成的组的结合CD38的抗体片段。32.根据权利要求1
‑
31中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体为IgG类抗体。33.根据权利要求32所述的方法，其中所述IgG类抗体为IgG1亚类抗体。34.根据权利要求1
‑
33中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者静脉内施用所述抗CD38抗体。35.根据权利要求1
‑
34中任一项所述的方法，其中所述血液癌症为骨髓瘤。36.根据权利要求35所述的方法，其中所述骨髓瘤为多发性骨髓瘤(MM)。37.根据权利要求36所述的方法，其中所述MM为复发性或难治性MM。38.一种用于治疗患有血液癌症的受试者的方法，所述方法包括在包含至少第一、第二和第三给药周期的给药方案中向所述受试者施用约30mg至约1200mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和约250mg/m2至约500mg/m2的剂量的抗CD20抗体，其中：(a)所述抗TIGIT拮抗剂抗体每三周施用一次；并且(b)所述抗CD20抗体每周施用一次。39.根据权利要求38所述的方法，其中：(a)所述给药方案的每个给药周期包括单剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体；(b)所述第一给药周期包括第一剂量(C1D1)、第二剂量(C1D2)和第三剂量(C1D3)的所述抗CD20抗体；(c)所述第二给药周期包括第一剂量(C2D1)、第二剂量(C2D2)和第三剂量(C2D3)的所述抗CD20抗体；并且(d)所述第三给药周期包括至少第一剂量(C3D1)和第二剂量(C3D2)的所述抗CD20抗体。40.根据权利要求38或39所述的方法，其中所述给药方案包含总共八次剂量的所述抗CD20抗体。41.根据权利要求38
‑
40中任一项所述的方法，其中每个给药周期的长度为21天。42.根据权利要求38
‑
41中任一项所述的方法，其中所述方法包括在或约在每个给药周期的第1天向所述受试者施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体。43.根据权利要求38
‑
42中任一项所述的方法，其中所述方法包括分别在或约在所述第一给药周期的第1天、第8天和第15天向所述受试者施用所述C1D1、所述C1D2和所述C1D3的所述抗CD20抗体。44.根据权利要求38
‑
43中任一项所述的方法，其中所述方法包括分别在或约在所述第二给药周期的第1天、第8天和第15天向所述受试者施用所述C2D1、所述C2D2和所述C2D3的所述抗CD20抗体。
45.根据权利要求38
‑
44中任一项所述的方法，其中所述方法包括分别在或约在所述第三给药周期的第1天和第8天向所述受试者施用所述C3D1和所述C3D2的所述抗CD20抗体。46.根据权利要求38
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45中任一项所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述抗CD20抗体均在或约在给药周期1、2和3中的各周期的第1天施用。47.根据权利要求46所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体在所述抗CD20抗体之前施用。48.根据权利要求46或47所述的方法，其中所述方法包括施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体后的第一观察期和施用所述抗CD20抗体后的第二观察期。49.根据权利要求48所述的方法，其中所述第一观察期和所述第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。50.根据权利要求38
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49中任一项所述的方法，其中所述给药方案包含至少12个给药周期。51.根据权利要求50所述的方法，其中所述给药方案包含至少16个给药周期。52.根据权利要求38
‑
51中任一项所述的方法，其中所述受试者对所述抗TIGIT拮抗剂抗体具有输液相关反应(IRR)，并且所述方法进一步包括在随后施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体之前向所述受试者施用抗组胺剂和/或解热剂。53.根据权利要求38
‑
52中任一项所述的方法，其进一步包括在每次施用所述抗CD20抗体之前向所述受试者施用解热剂和抗组胺剂。54.根据权利要求53所述的方法，其中所述解热剂为对乙酰氨基酚，且所述抗组胺剂为苯海拉明。55.根据权利要求54所述的方法，其进一步包括在每次施用所述抗CD20抗体之前向所述受试者施用糖皮质激素。56.根据权利要求38
‑
55中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用约375mg/m2的剂量的所述抗CD20抗体。57.根据权利要求38
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56中任一项所述的方法，其中所述抗CD20抗体为抗CD20拮抗剂抗体。58.根据权利要求38
‑
57中任一项所述的方法，其中所述抗CD20抗体包含以下CDR：(a)CDR
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H1，其包含SYNMH(SEQ ID NO:36)的氨基酸序列；(b)CDR
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H2，其包含AIYPGNGDTSYNQKFKG(SEQ ID NO:37)的氨基酸序列；(c)CDR
‑
H3，其包含STYYGGDWYFNV(SEQ ID NO:38)的氨基酸序列；(d)CDR
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L1，其包含RASSSVSYIH(SEQ ID NO:39)的氨基酸序列；(e)CDR
‑
L2，其包含ATSNLAS(SEQ ID NO:40)的氨基酸序列；和(f)CDR
‑
L3，其包含QQWTSNPPT(SEQ ID NO:41)的氨基酸序列。59.根据权利要求58所述的方法，其中所述抗CD20抗体进一步包含以下轻链可变区FR：(a)FR
‑
L1，其包含QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTC(SEQ ID NO:42)的氨基酸序列；(b)FR
‑
L2，其包含WFQQKPGSSPKPWIY(SEQ...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：豪夫迈，
类型：发明
国别省市：