一种仙鹤草酚B及其中间体伪绵马酚的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种仙鹤草酚B及其中间体伪绵马酚的合成方法。所述伪绵马酚的合成方法，包括步骤E、步骤F和步骤G。本发明专利技术提供的仙鹤草酚B的合成方法，是以上述方法合成的伪绵马酚为原料，依次经步骤H、步骤J制备得到，或者是以上述方法合成的伪绵马酚为原料，经步骤I制备得到。本发明专利技术在步骤E中利用了与酚羟基同样反应良好的新型氨基保护试剂作为保护试剂，选择性保护中间体分子片段a合成过程中各中间体的酚羟基，减少了使用试剂种类并避免了使用毒性试剂如苄基氯等，且上保护基团反应迅速、产率较高、脱保护简单，易于操作。易于操作。易于操作。

【技术实现步骤摘要】
一种仙鹤草酚B及其中间体伪绵马酚的合成方法


[0001]本专利技术涉及一种天然产物仙鹤草酚B的简易合成方法以及其中间产物伪绵马酚的合成方法，属于药物合成


技术介绍

[0002]仙鹤草是一种我国常用的中草药，现有研究表明，仙鹤草中含有的酚类物质可能是其药理活性的主要来源。而作为脂溶性酚类部位主要成分之一的仙鹤草酚B，已被证实具有抗疟、抗蛔虫、抗绦虫等作用，是复方处方药的重要成分和衍生化活性研究的重要原料。目前仙鹤草酚B的获取方法仍以提取为主，然而，其在仙鹤草中含量低、提取困难，严重制约了仙鹤草酚B及其衍生物活性研究的进程。因此，研发一种廉价、高效的仙鹤草酚B的化学全合成方法具有重大意义。
[0003][0004]李良泉等首次报道了仙鹤草酚B的全合成方法(化学学报,1978,36(1):43)，其以间苯三酚为底物通过化学合成得到式(I)和式(II)所示两种分子片段，利用甲醛使它们通过亚甲基连接，成功得到仙鹤草酚B纯品。该路线具备一定可行性，但最后一步缩合收率极低，仅为6％，且未具体报道主要中间体伪绵马酚(化合物b)的合成总收率。CN108264454A规避了上述化合物a、b及甲醛缩合收率低的缺点，其将化合物b先和多聚甲醛反应形成式(III)所示的分子，然后该分子和化合物a反应得到仙鹤草酚B。该方法相比之前的步骤，大大提高了伪绵马酚的利用率，但该方法所需原料较为昂贵，且最后一步缩合温度较高。
[0005][0006]此外，化合物b(伪绵马酚)作为单环间苯三酚类衍生物，具有多种用途，研究人员也一直对其合成路线进行改进。伪绵马酚主要的合成难度在于甲氧基邻位选择性引入丁酰基，沈阳药学院相关研究人员以甲基间苯三酚为底物通过四步反应合成得到伪绵马酚(化学学报,1976,34(4):313)，其中利用氯苄选择性保护苯环上酚羟基实现丁酰基邻位羟基的甲基化，再以钯碳氢解脱保护得到目标产物，总合成收率约16.2％。CN108947787A则描述了
一种通过酰氯选择性保护丁酰基间苯三酚的两个羟基，再通过甲基化
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脱保护的方法制备伪绵马酚的方法，其缺点在于酚羟基保护这一步使用有机酸作为保护试剂，收率不高、用到的试剂较多且操作繁琐。
[0007]综上所述，近年来的技术开发对仙鹤草酚B全合成的效率有所提高，但仍然存在操作步骤繁琐、使用试剂昂贵或毒性高、使用试剂种类多、部分反应收率低等缺陷。仙鹤草酚B的化学合成方法存在明显的优化空间。

技术实现思路

[0008]本专利技术的第一个目的是提供一种伪绵马酚的合成方法。
[0009]本专利技术的第二个目的是提供两种伪绵马酚的中间体化合物。
[0010]本专利技术的第三个目的是提供一种天然产物仙鹤草酚B的合成方法。
[0011]为实现上述专利技术目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0012]第一方面，本专利技术提供了一种式b所示的伪绵马酚的合成方法，包括如下步骤：
[0013]步骤E：在有机溶剂中以碱A催化，利用位阻型保护试剂选择性保护化合物3苯环上4号位及6号位的酚羟基，得化合物4；所述位阻型保护试剂为碳酸酐二叔丁酯(Boc2O)、叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMS)或三异丙基硅三氟甲磺酸酯(TIPS
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OTf)；
[0014]步骤F：在碱B存在下，利用甲基化试剂实现化合物4的酚羟基的甲基化，得到化合物5；
[0015]步骤G：在酸作用下实现化合物5的酚羟基的脱保护，得到化合物b，即伪绵马酚；
[0016][0017]作为优选，步骤E中，所述有机溶剂为N,N
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二甲基甲酰胺、异丙醚、丙酮、二氯甲烷、吡啶、二氧六环、水或醋酸叔丁酯，较佳的溶剂用量为1mmol化合物3加入1～10ml溶剂。
[0018]作为优选，步骤E中，所述碱A为氢氧化钠、醋酸锌、4
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二甲氨基吡啶(DMAP)、吡啶或三乙胺，较佳的投料摩尔比为化合物3：碱A＝1：0.5～2。
[0019]作为优选，步骤E中，所述位阻型保护试剂为碳酸酐二叔丁酯(Boc2O)、叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMS)或三异丙基硅三氟甲磺酸酯(TIPS
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OTf)，较佳的投料摩尔比为化合物3：保护试剂＝1:2.1～2.5。
[0020]作为优选，步骤E中，控制反应温度为30
‑
50℃，反应时间为5
‑
10h。
[0021]作为优选，步骤E中，在反应结束后，采用如下后处理方式：减压旋蒸除去溶剂，以水/乙酸乙酯萃取残余物，酯层经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，以石油醚/乙酸乙酯(30：1)为洗脱剂柱层析分离纯化，得化合物4。
[0022]作为优选，步骤F在溶剂中进行，所述的溶剂为DMF、丙酮或二氯甲烷，较佳的溶剂用量为1mmol化合物4加入5～10ml溶剂。
[0023]作为优选，步骤F中，所述碱B为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠或三乙胺，较佳的投料摩尔比为化合物4：碱B＝1:2～4。
[0024]作为优选，步骤F中，所述甲基化试剂为碘甲烷、碳酸二甲酯或硫酸二甲酯，较佳的
投料摩尔比为化合物4：甲基化试剂＝1:1.2～2。
[0025]作为优选，步骤F中，控制反应温度为30
‑
40℃，反应时间为15
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20h。
[0026]作为优选，步骤F中，在反应结束后，采用如下后处理方式：以水/乙酸乙酯萃取反应液，酯层经无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂，得化合物5，无需纯化直接进入下一步反应。
[0027]作为优选，步骤G中，所述酸为盐酸、氢溴酸、三氟乙酸、柠檬酸或AlCl3、ZnCl2、ZnBr2、SnCl4等路易斯酸。较佳的投料摩尔比为化合物5：酸＝1:3～5。
[0028]作为优选，步骤G在溶剂中进行，所述的溶剂为乙酸乙酯、二氧六环或二氯甲烷，较佳的溶剂用量为1mmol化合物5：2
‑
5ml溶剂。
[0029]作为优选，步骤G中，控制反应温度为40
‑
50℃，反应时间为3
‑
5h。
[0030]作为优选，步骤G中，在反应结束后，采用如下后处理方式：以水/乙酸乙酯萃取反应液，保留酯层，酯层以无水硫酸钠干燥后减压浓缩，以石油醚/乙酸乙酯(12:1)为洗脱剂柱层析分离纯化，得到化合物b。
[0031]作为优选，所述伪绵马酚的合成方法还包括如下步骤：
[0032]步骤C：通过还原剂将化合物1中的羰基还原为甲基；其中，所述还原剂为氰基硼氢化钠、氢化铝锂、锌
‑
氯化汞、锌
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氯化亚锡、锌
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盐酸中的一种或多种；
[0033]步骤D：利用Friede
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Crafts acylation反应，在路易斯酸催化下使化合物2与丁酰化试剂反应，实现苯环的正丁酰化，制备得到化合物3；
[0034][0035]作为优选，步骤C中，所本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式b所示的伪绵马酚的合成方法，包括如下步骤：步骤E：在有机溶剂中以碱A催化，利用位阻型保护试剂选择性保护化合物3苯环上4号位及6号位的酚羟基，得化合物4；所述位阻型保护试剂为碳酸酐二叔丁酯、叔丁基二甲基氯硅烷或三异丙基硅三氟甲磺酸酯；步骤F：在碱B存在下，利用甲基化试剂实现化合物4的酚羟基的甲基化，得到化合物5；步骤G：在酸作用下实现化合物5的酚羟基的脱保护，得到化合物b，即伪绵马酚；2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤E中，所述有机溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺、异丙醚、丙酮、二氯甲烷、吡啶、二氧六环、水或醋酸叔丁酯，所述的有机溶剂用量为1mmol化合物3加入1～10ml有机溶剂；所述碱A为氢氧化钠、醋酸锌、4
‑
二甲氨基吡啶、吡啶或三乙胺，投料摩尔比为：化合物3：碱A＝1：0.5～2，化合物3：位阻型保护试剂＝1:2.1～2.5；控制反应温度为30
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50℃，反应时间为5
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10h。3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤F在溶剂中进行，所述的溶剂为DMF、丙酮或二氯甲烷，所述的溶剂用量为1mmol化合物4加入5～10ml溶剂；所述碱B为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠或三乙胺，投料摩尔比为化合物4：碱B＝1:2～4；所述甲基化试剂为碘甲烷、碳酸二甲酯或硫酸二甲酯，投料摩尔比为化合物4：甲基化试剂＝1:1.2～2；控制反应温度为30
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40℃，反应时间为15
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20h。4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤G中，所述酸为盐酸、氢溴酸、三氟乙酸、柠檬酸、AlCl3、ZnCl2、ZnBr2或SnCl4，投料摩尔比为化合物5：酸＝1:3～5；步骤G在溶剂中进行，所述的溶剂为乙酸乙酯、二氧六环或二氯甲烷，所述溶剂用量为1mmol化合物5加入2
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5ml溶剂；控制反应温度为40
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50℃，反应时间为3
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5h。5.如权利要求1
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4之一所述的合成方法，其特征在于：所述伪绵...

【专利技术属性】
技术研发人员：王剑，丁宗琦，黄岩毅，虞思思，李军，
申请(专利权)人：杭州医学院，
类型：发明
国别省市：