5-卤代邻藜芦醛的合成方法技术

本发明专利技术属于有机化学领域，具体为一种5

【技术实现步骤摘要】
5
‑
卤代邻藜芦醛的合成方法


[0001]本专利技术属于有机化学领域，具体涉及一种5
‑
卤代邻藜芦醛的合成方法。

技术介绍

[0002]邻藜芦醛衍生物是一类重要的医药中间体，可用于合成制备有中枢镇静作用的四氢巴马汀衍生物，有抗菌、抗心律失常、降血糖等作用的小檗碱衍生物，有祛痰镇咳作用的白花丹酸，有止咳、镇静、镇痛作用的可待因类似物等，用途广泛。
[0003]邻藜芦醛衍生物主要来源于化学合成，国内外对其制备工艺的报道不多。Kakde等(Org.Lett.2016,18,1752)报道了一种合成5
‑
溴邻藜芦醛的方法，该方法通过邻香兰素溴代，再经甲基化制备5
‑
溴邻藜芦醛，总收率80％。
[0004][0005]Joshua等(Synthetic Commun.,2008,38,434)报道了另外一种合成5
‑
溴邻藜芦醛的方法，该方法首先将邻香兰素甲基化，然后再溴代制备5
‑
溴邻藜芦醛，总收率62％。
[0006][0007]公开号为CN101203500A专利文献中公开了一种合成5
‑
氯邻藜芦醛的方法(参见P138
‑
139)，该方法先用NCS氯代邻香兰素，再经甲基化制备5
‑
氯邻藜芦醛。
[0008][0009]上述制备方法中，首先5
‑
卤代邻藜芦醛衍生物都是以邻香兰素为原料，但是邻香兰素本身就是一种药物中间体，可以用于合成多种药物及香料。但由于其是生产香兰素和乙基香兰素的副产物，因此邻香兰素的来源受限，产能较低，价格昂贵。其次，在以上制备过程中的甲基化反应均使用毒性较大的硫酸二甲酯，因此劳动力保护成本高。

技术实现思路

[0010]鉴于此，本专利技术针对上述问题提供一种简便，高效的低成本的5
‑
卤代藜芦醛的工业合成方法。
[0011]本专利技术是通过以下技术方案实现的：
[0012]一种5
‑
卤代藜芦醛(I)的合成方法，包括：
[0013]用4
‑
卤代愈创木酚(II)制得2
‑
羟基
‑3‑
甲氧基
‑5‑
卤代扁桃酸(III)；
[0014]用2
‑
羟基
‑3‑
甲氧基
‑5‑
卤代扁桃酸(III)制得5
‑
卤代邻香兰素(IV)；
[0015]用5
‑
卤代邻香兰素(IV)制得5
‑
卤代邻藜芦醛(I)。
[0016]所述4
‑
卤代愈创木酚是由愈创木酚制备得到；
[0017]本专利技术的5
‑
卤代藜芦醛(I)的合成过程如下：
[0018][0019]式中R选自Cl、Br、I卤素基团。
[0020]进一步的，所述“用4
‑
卤代愈创木酚(II)为原料制得2
‑
羟基
‑3‑
甲氧基
‑5‑
卤代扁桃酸(III)”具体包括：
[0021]将4
‑
卤代愈创木酚(II)在无机碱的催化并加入氧化铝为添加剂的条件下，与乙醛酸水溶液在溶剂中发生亲电取代反应制得2
‑
羟基
‑3‑
甲氧基
‑5‑
卤代扁桃酸(III)。
[0022]优选的，在本专利技术的亲电取代反应中：
[0023]所述无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾；进一步优选氢氧化钠。
[0024]所述氧化铝(Al2O3)为中性氧化铝或碱性氧化铝；进一步优选碱性氧化铝。
[0025]所述乙醛酸水溶液的质量分数为40～50％；进一步优选50％。
[0026]反应的溶剂为水。
[0027]优选的，所述4
‑
卤代愈创木酚(II)：无机碱：氧化铝：乙醛酸的摩尔比为1.5～1.0：3～1.5：0.2～1.0：1.0；进一步优选摩尔比为1.1：1.8：0.4：1.0。
[0028]优选的，所述亲电取代反应的反应温度为25℃～100℃；反应时间为6～24h。
[0029]进一步优选的，所述亲电取代反应的反应温度为55℃～65℃；反应时间为11～13h，以12h最优。
[0030]进一步的，所述“用2
‑
羟基
‑3‑
甲氧基
‑5‑
卤代扁桃酸(III)制得5
‑
卤代邻香兰素(IV)”具体包括：
[0031]在有机溶剂与水的混合溶剂中用金属无机盐氧化所述2
‑
羟基
‑3‑
甲氧基
‑5‑
卤代扁桃酸(III)，发生脱羧氧化制得5
‑
卤代邻香兰素(IV)。
[0032]优选的，在本专利技术脱羧氧化反应中：
[0033]所述金属无机盐为氯化铁水合物、氯化铜水合物、氧化铜、氧化亚铜或氢氧化铜中的任意一种；进一步优选，所述金属无机盐为氯化铁六水合物，此氧化剂化学性质稳定，价廉易得。
[0034]所述2
‑
羟基
‑3‑
甲氧基
‑5‑
卤代扁桃酸(III)：金属无机盐的摩尔比为1.0：1.0～3.0；进一步优选摩尔比为1.0：1.5。
[0035]所述有机溶剂包括四氢呋喃、乙酸乙酯、1,2
‑
二氯乙烷、氯仿或甲苯中的任意一种或任意两种；所述有机溶剂为混合试剂时，混合比例为体积比1：0.1～0.9；进一步优选的，所述有机溶剂为甲苯。
[0036]所述有机溶剂与水的比例为5～1：1；进一步优选的，有机溶剂与水的比例为2：1。
[0037]优选的，所述脱羧氧化反应的反应温度为50℃～100℃；反应时间为2～12h。
[0038]进一步优选的，所述脱羧氧化反应的反应温度为90℃；反应时间为4～5h，以4h最
优。
[0039]进一步的，所述“用5
‑
卤代邻香兰素(IV)制得制得5
‑
卤代邻藜芦醛(I)”具体包括：
[0040]在无机碱及相转催化剂的参与下，所述5
‑
卤代邻香兰素(IV)与甲基化试剂在有机溶剂或无溶剂的条件下进行甲基化反应制得5
‑
卤代邻藜芦醛(I)。
[0041]优选的，在本专利技术甲基化反应中
[0042]所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的任意一种；进一步优选的，所述无机碱为碳酸钾。
[0043]所述相转催化剂为四丁基溴化铵(TBAB)、三乙基苄基氯化铵(TEBAC)、聚乙二醇400、聚乙二醇600或聚乙二醇800中的任意一种；进一步优选的，所述相转催化剂为四丁基溴化铵(TBAB)。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种5
‑
卤代藜芦醛的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括：用愈创木酚为原料制得2
‑
羟基
‑3‑
甲氧基
‑5‑
卤代扁桃酸；用2
‑
羟基
‑3‑
甲氧基
‑5‑
卤代扁桃酸制得5
‑
卤代邻香兰素；用5
‑
卤代邻香兰素制得制得5
‑
卤代邻藜芦醛。2.根据权利要求1所述的5
‑
卤代藜芦醛的合成方法，其特征在于，所述“用愈创木酚为原料制得2
‑
羟基
‑3‑
甲氧基
‑5‑
卤代扁桃酸”具体包括：用愈创木酚制备4
‑
卤代愈创木酚；用4
‑
卤代愈创木酚为原料制得2
‑
羟基
‑3‑
甲氧基
‑5‑
卤代扁桃酸：将4
‑
卤代愈创木酚在无机碱的催化并加入氧化铝为添加剂的条件下，与乙醛酸水溶液发生亲电取代反应制得2
‑
羟基
‑3‑
甲氧基
‑5‑
卤代扁桃酸。3.根据权利要求2所述的5
‑
卤代藜芦醛的合成方法，其特征在于，所述4
‑
卤代愈创木酚：无机碱：氧化铝：乙醛酸的摩尔比为1.5～1.0：3～1.5：0.2～1.0：1.0；所述无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾；所述氧化铝为中性氧化铝或碱性氧化铝；所述乙醛酸水溶液的质量分数为40～50％。4.根据权利要求2所述的5
‑
卤代藜芦醛的合成方法，其特征在于，所述“用4
‑
卤代愈创木酚为原料制得2
‑
羟基
‑3‑
甲氧基
‑5‑
卤代扁桃酸”的反应温度为25℃～100℃，反应时间为6～24h。5.根据权利要求1所述的5
‑
卤代藜芦醛的合成方法，其特征在于，所述“用2
‑
羟基
‑3‑
甲氧基
‑5‑
卤代扁桃酸制得5
‑
卤代邻香兰素”具体...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈芬儿，唐培，李伟剑，蒋龙，
申请(专利权)人：上海延安医药洋浦股份有限公司，
类型：发明
国别省市：