邻苯三酚及其衍生物作为共价配体反应弹头的用途制造技术

本发明专利技术涉及邻苯三酚及其衍生物作为共价配体反应弹头的用途。具体地，本发明专利技术提供了新型的邻苯三酚型共价弹头，具有邻苯三酚型共价弹头的化合物可用于制备(a)与靶标蛋白中的亲核基团产生共价反应的共价配体；(b)针对冠状病毒3CL蛋白酶的共价抑制剂、共价配体或共价探针；和/或(c)预防、缓解和/或治疗由冠状病毒感染引起的相关疾病的共价药物。基于所述新型反应弹头，可研发结构新颖多样的针对靶标蛋白的共价配体或共价药物。的共价配体或共价药物。

【技术实现步骤摘要】
邻苯三酚及其衍生物作为共价配体反应弹头的用途


[0001]本专利技术涉及医药领域，具体地涉及邻苯三酚及其衍生物作为共价配体反应弹头的用途。

技术介绍

[0002]阿司匹林、青霉素和奥美拉唑是共价键药物中经典的代表，虽然这些早期药物的共价键作用机制并非理性设计所致。出于对共价键药物容易脱靶而带来更多毒副作用的担心,过去相当长一段时间内共价键药物几乎完全被药物设计所排除。但是，由于共价键药物具有选择性好、药效强和持续时间长、不易产生耐药性等优点，近年来越来越多理性设计的共价键药物进入临床研究和治疗，尤其在抗肿瘤和抗感染药物研发领域取得了巨大成功，如抗肿瘤的酪氨酸激酶共价键抑制剂阿发替尼和抗丙型肝炎病毒的波普瑞韦等多个共价键药物已批准上市。此外，共价配体的高选择性和高亲和力也为靶向特异性的共价探针分子的发现奠定重要基础。
[0003]就抗感染药物而言，病毒和细菌等病原体所导致的感染对人体健康造成了严重危害。例如，截止目前，由新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染引起的肺炎(COVID-19)，已发展为全球大流行的重大传染病，严重危害人类健康与生命安全。目前尚无特效的抗病毒药物和疫苗用于COVID-19的防治，因此迫切需要研发防治COVID-19的药物。
[0004]综上所述，本领域迫切需要开发新的具有高选择性和/或高亲和力的共价配体以及相应的共价弹头，以满足国内外的临床需求。

技术实现思路

[0005]本专利技术的一个目的是提供一种可用于开发共价配体的新型亲电共价弹头。
[0006]本专利技术的另一目的是提供基于本专利技术新型亲电共价弹头的共价配体，这些共价配体可作为共价键药物。
[0007]本专利技术的另一目的是基于所述新型亲电共价弹头，设计新型3CL蛋白酶的共价抑制剂，来帮助预防、缓解治疗由SARS-CoV-2感染引起的相关疾病。
[0008]在本专利技术的第一方面，提供了一种活性成分或含所述活性成分制剂的用途，所述的活性成分为具有邻苯三酚型共价弹头的化合物；其中所述的活性成分或含所述活性成分制剂，用于制备：
[0009](a)与靶标蛋白中的亲核基团产生共价反应的共价配体；
[0010](b)针对冠状病毒3CL蛋白酶的共价抑制剂、共价配体或共价探针；和/或
[0011](c)预防、缓解和/或治疗由冠状病毒感染引起的相关疾病的共价药物。
[0012]在另一优选例中，所述的亲核基团选自下组：Cys、Ser、Thr、Tyr、Lys、或其组合。
[0013]在另一优选例中，所述的邻苯三酚型共价弹头具有式X所示结构：
[0014][0015]式中，每个Rx各自独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C6的酰基、取代或未取代的苯甲酰基、或取代或未取代的磺酰基。
[0016]在另一优选例中，所述的“取代”指具有1-5个选自下组的取代基：羟基、甲氧基、卤素、C1-C3烷基、或其组合。
[0017]优选地，每个Rx各自独立地为H、C1-C6烷基、可作为前药的酰基(如C1-C6的酰基，各种取代的苯甲酰基、磺酰基)。
[0018]在另一优选例中，所述的邻苯三酚型共价弹头具有式I、II、III、IV、V、或VI所示结构：
[0019][0020]各式中，每个R、R1、R2、R3各自独立地为烷基(如C1-C6烷基)。
[0021]在另一优选例中，所述的活性成分选自下组：
[0022](X1)三羟基游离的邻苯三酚类化合物(式I)；
[0023](X2)三羟基单取代的邻苯三酚类化合物(式II和III)；
[0024](X3)三羟基双取代的邻苯三酚类化合物(式IV和V)；
[0025](X4)三羟基全取代的邻苯三酚类化合物(式VI)；
[0026](X5)X1～X4的任意组合。
[0027]在另一优选例中，所述活性成分为邻苯三酚及其衍生物。
[0028]在另一优选例中，所述的共价配体用于治疗选自下组的疾病：肿瘤、心血管疾病、神经疾病、感染疾病、炎症性疾病、或其组合。
[0029]在另一优选例中，所述的冠状病毒选自下组：α属冠状病毒、β属冠状病毒、或其组合。
[0030]在另一优选例中，所述的冠状病毒选自下组：HCoV-229E、HCoV-OC43、SARS-CoV、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、MERS-CoV、SARS-CoV-2、或其组合。
[0031]在另一优选例中，所述的冠状病毒选自下组：2019新型冠状病毒(SARS-CoV-2)、SARS病毒、MERS病毒、或其组合。
[0032]在另一优选例中，所述由冠状病毒感染引起的相关疾病选自下组：呼吸道感染、肺炎及其并发症、或其组合。
[0033]在另一优选例中，所述的冠状病毒3CL蛋白酶选自下组：2019新型冠状病毒(SARS-CoV-2)3CL蛋白酶、SARS病毒的3CL蛋白酶、MERS病毒的3CL蛋白酶、或其组合。
[0034]在另一优选例中，所述的活性成分选自下组：
[0035](Z1)2,3,4-三羟基苯乙酮、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
[0036](Z2)没食子酸甲酯、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
[0037](Z3)没食子酸乙酯、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
[0038](Z4)茶黄素-3-没食子酸酯、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
[0039](Z5)茶黄素-3
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没食子酸酯、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
[0040](Z6)茶黄素-3,3
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没食子酸酯、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
[0041](Z7)单宁酸、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
[0042](Z8)黄芩素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
[0043](Z9)野黄芩素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
[0044](Z10)没食子儿茶素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
[0045](Z11)右旋没食子儿茶素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
[0046](Z12)没食子儿茶素没食子酸酯、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
[0047](Z13)5,6,7,3
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六羟基黄酮、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
[0048](Z14)杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
[0049](Z15)3-O-乙基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
[0050](Z16)3-O-正丙基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
[0051](Z17)3-O-异丁基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种活性成分或含所述活性成分制剂的用途，其特征在于，所述的活性成分为具有邻苯三酚型共价弹头的化合物；其中所述的活性成分或含所述活性成分制剂，用于制备：(a)与靶标蛋白中的亲核基团产生共价反应的共价配体；(b)针对冠状病毒3CL蛋白酶的共价抑制剂、共价配体或共价探针；和/或(c)预防、缓解和/或治疗由冠状病毒感染引起的相关疾病的共价药物。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的邻苯三酚型共价弹头具有式X所示结构：式中，每个Rx各自独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C6的酰基、取代或未取代的苯甲酰基、或取代或未取代的磺酰基。3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的活性成分选自下组：(Z1)2,3,4-三羟基苯乙酮、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；(Z2)没食子酸甲酯、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；(Z3)没食子酸乙酯、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；(Z4)茶黄素-3-没食子酸酯、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；(Z5)茶黄素-3
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没食子酸酯、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；(Z6)茶黄素-3,3
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没食子酸酯、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；(Z7)单宁酸、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；(Z8)黄芩素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；(Z9)野黄芩素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；(Z10)没食子儿茶素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；(Z11)右旋没食子儿茶素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；(Z12)没食子儿茶素没食子酸酯、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；(Z13)5,6,7,3
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六羟基黄酮、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；(Z14)杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；(Z15)3-O-乙基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；(Z16)3-O-正丙基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；(Z17)3-O-异丁基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；(Z18)3-O-异戊基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；(Z19)3-O-甲基环戊基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；(Z20)3-O-(N-苄氧羰基-乙胺基)-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；(Z21)3-O-(N-苄氧羰基-正丙胺基)-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；(Z22)7-O-甲基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；(Z23)7-O-乙基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；(Z24)7-O-异戊基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z25)7-O-甲基环戊基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；(Z26)二氢杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；(Z27)异二氢杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；(Z28)7-O-甲基-二氢杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；(Z29)4,5,4
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三羟基-3,3
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二甲氧基木脂素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；(Z30)(E)-2-(3,4-dihydroxy-5-methoxy-benzylidene)-5-(4-hydroxyphenethyl)dihydrofuran-3(2H)-one、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；(Z31)(Z)-7-(4-羟基苯基)-3,5-α-环氧-1-(4,5-二羟基-3-甲氧基)-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：许叶春，叶阳，姚胜，苏海霞，唐春萍，赵文峰，柯昌强，谢航，蒋华良，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：