衣康酸二甲酯在制备治疗和/或预防神经退行性疾病的药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于退行性疾病治疗药物技术领域，涉及衣康酸二甲酯在制备治疗和/或预防神经退行性疾病的药物中的应用。经过试验验证，衣康酸二甲酯能够减轻学习和记忆能力下降、突触超微结构损伤、降低神经炎症。降低神经炎症。降低神经炎症。

【技术实现步骤摘要】
衣康酸二甲酯在制备治疗和/或预防神经退行性疾病的药物中的应用


[0001]本专利技术属于退行性疾病治疗药物
，涉及衣康酸二甲酯在制备治疗和/或预防神经退行性疾病的药物中的应用。

技术介绍

[0002]阿尔茨海默病(Alzheimer
’
s disease，AD)，是老年痴呆的主要类型，是全球共同面对的重大医学难题。2018年国际阿尔茨海默病协会发布报告显示，全球每3秒钟就有1例AD患者产生。据估计，到2030年，全球AD相关经济成本为2万亿美元。迄今为止，尚缺乏有效治疗AD的药物与疗法。由于该病的发病机制尚不完全清楚，患者得到临床诊断时大部分已处于疾病晚期，故很难通过药物逆转脑内的神经病变。
[0003]肥胖是严重危害人类健康的流行性、全身代谢性疾病。2016年《柳叶刀》报道，目前全球肥胖人口约6亿，我国的肥胖人口数也已超过美国位列全球首位。人群流行学调查和动物实验均显示，肥胖不仅增加高血压病、糖尿病、癌症等疾病的风险，而且可引起认知功能的减退，是引发认知功能障碍和阿尔茨海默病的重要诱因。因此，探究肥胖相关的认知损伤干预策略，将有助于防治AD。
[0004]认知功能障碍是AD的主要特征。近年来研究发现，神经炎症在促进认知损伤中发挥重要作用。一方面，小胶质细胞作为中枢神经系统的固有免疫细胞，在神经炎症环境下被广泛激活，可吞噬突触，损伤突触超微结构，造成认知损伤；另一方面，这些免疫细胞还可产生大量促炎细胞因子，介导疾病进展。我们前期研究发现，肥胖小鼠脑区小胶质细胞大量激活，诱导神经炎症，损伤突触超微结构，造成学习、记忆及生活自理相关行为学异常，表明神经炎症是肥胖导致认知损伤的重要基础。因此，改善神经炎症，修复神经元损伤，成为治疗认知功能障碍的重要策略。
[0005]衣康酸是三羧酸循环产生的一种代谢产物，由顺乌头酸脱羧酶1催化顺乌头酸脱羧。较为熟知的是，衣康酸具有较强的杀菌及抗病毒效应。免疫代谢学的兴起，极大地拓宽了衣康酸在免疫调节机制及疾病中的作用认识。在体外LPS刺激的巨噬细胞中证实，衣康酸是巨噬细胞免疫与代谢的重要连接点，也是负向调控巨噬细胞炎症反应的一个关键代谢结点。因此，衣康酸具备防治炎性疾病的潜力。然而，由于天然的衣康酸无法通过细胞膜，限制了其开发应用。而衣康酸衍生物—衣康酸二甲酯(Dimethyl itaconate，DI)可顺利通过细胞膜，具有较好的抗炎作用。但衣康酸二甲酯是否能够改善肥胖引起的认知功能损伤和神经退行性疾病，未有报道。

技术实现思路

[0006]为了解决上述技术问题，本专利技术提供了以下技术方案：
[0007]本专利技术提供了衣康酸二甲酯在制备治疗和/或预防神经退行性疾病的药物中的应用。
[0008]优选地，所述衣康酸二甲酯通过抑制小胶质细胞分泌TNF
‑
α及IL
‑
6，防止神经炎症反应的发生。
[0009]优选地，所述衣康酸二甲酯用于制备改善肥胖诱导的认知功能损伤的药物。
[0010]优选地，所述认知功能损伤是：
[0011]以学习、记忆及生活自理能力下降为特征的认知功能损伤；和/或
[0012]以突触超微结构损伤为特征的认知功能损伤；和/或
[0013]以神经炎症为特征的认知功能损伤。
[0014]优选地，所述衣康酸二甲酯能够用于制备改善由肥胖导致的学习、记忆及生活自理能力下降的药物。
[0015]优选地，所述衣康酸二甲酯通过增加突触后膜蛋白PSD95的厚度、增加活性带长度、降低突触间隙宽度，防止突触超微结构损伤。
[0016]优选地，所述衣康酸二甲酯能够用于制备突触前膜蛋白SYN、突触后膜蛋白PSD95及神经营养因子BDNF的表达上调剂。
[0017]优选地，所述衣康酸二甲酯能够用于制备海马区CA1、CA3、DG中小胶质细胞的增殖抑制剂；和/或
[0018]所述衣康酸二甲酯能够用于制备海马区CD68、TNF
‑
α、IL
‑
6及IL
‑
1βmRNA水平的表达下调剂。
[0019]优选地，所述神经退行性疾病为阿尔茨海默症或肥胖相关认知障碍。
[0020]本专利技术还提供一种用于治疗和/或预防神经退行性疾病的药物，其以上述任一项所述的衣康酸二甲酯为活性成分，并辅以药学上可接受的辅料或载体。
[0021]对比现有技术，本专利技术的有益效果为：
[0022]1、本专利技术提供了衣康酸二甲酯在制备治疗与预防神经退行性疾病的药物中的应用，该衣康酸二甲酯可以通过抑制小胶质细胞分泌TNF
‑
α及IL
‑
6，防止神经炎症反应的发生；也可以治疗和/或预防由肥胖诱导的认知功能损伤性疾病。
[0023]2、本专利技术实验研究证明：(1)衣康酸二甲酯能够有效下调LPS及棕榈酸诱导的小胶质细胞炎症；(2)衣康酸二甲酯能够改善高脂饮食诱导肥胖小鼠的认知损伤；(3)衣康酸二甲酯能够改善高脂饮食诱导肥胖小鼠的突触超微结构损伤；(4)衣康酸二甲酯能够减轻高脂饮食诱导肥胖小鼠的神经炎症；(5)衣康酸二甲酯对高脂饮食诱导肥胖小鼠的体重、肝脏、脂肪重量、能量摄入、胰岛素抵抗均无明显影响。
附图说明
[0024]图1衣康酸在三羧酸循环中的地位示意图；
[0025]图2是CCK
‑
8法检测不同浓度衣康酸二甲酯对小胶质细胞增殖影响及毒性作用；
***
P<0.001；
[0026]图3是衣康酸二甲酯抑制LPS刺激的小胶质细胞分泌TNF
‑
α及IL
‑
6；A、TNF
‑
α，B、IL
‑
6；
**
P<0.01，
***
P<0.001；
[0027]图4是衣康酸二甲酯抑制棕榈酸刺激的小胶质细胞分泌TNF
‑
α及IL
‑
6；A、TNF
‑
α，B、IL
‑
6；
*
P<0.05，
***
P<0.001；
[0028]图5是小鼠的筑巢行为学实验中棉花的撕开情况；
[0029]图6是小鼠筑巢行为学评价；A、筑巢评分统计；B、未撕开棉花重量统计；
*
P<0.05，
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P<0.01，
***
P<0.001；
[0030]图7是小鼠物体位置识别实验代表图；
[0031]图8是小鼠物体位置识别实验中探索新位置物体的时间占总的探索时间的百分比；
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P<0.01；
[0032]图9是小鼠新物体试别实验代表图；
[0033]图10是小鼠新物体试别实验中探索新物体的时间占总的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.衣康酸二甲酯在制备治疗和/或预防神经退行性疾病的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述衣康酸二甲酯通过抑制小胶质细胞分泌TNF
‑
α及IL
‑
6，防止神经炎症反应的发生。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述衣康酸二甲酯用于制备改善肥胖诱导的认知功能损伤的药物。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述认知功能损伤是：以学习、记忆及生活自理能力下降为特征的认知功能损伤，和/或以突触超微结构损伤为特征的认知功能损伤，和/或以神经炎症为特征的认知功能损伤。5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述衣康酸二甲酯能够用于制备改善由肥胖导致的学习、记忆及生活自理能力下降的药物。6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述衣康酸二甲酯通过增加突触后膜蛋白PSD95的厚度、增加活性带长度、降...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘伟，于英华，赵进秀，何妍，颜子易，徐大祥，杨晓莹，张鹏，胡敏敏，胡涛，李梦迪，
申请(专利权)人：徐州医科大学，
类型：发明
国别省市：