一种非天然L-色氨酸衍生物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种非天然L

【技术实现步骤摘要】
一种非天然L
‑
色氨酸衍生物的制备方法


[0001]本专利技术属于医药中间体合成
，具体涉及一种用于合成多肽和生物活性小分子的非天然L
‑
色氨酸衍生物的制备方法。

技术介绍

[0002]色氨酸是一种生物合成的必需氨基酸，也是许多天然非核糖体肽的前体，以及生物碱的重要原料。非天然L
‑
色氨酸由于其显著的生理特性，被用来合成多种多肽药物，在医药方面正发挥着越来越重要的作用，许多药用价值的化合物，如抗癌药物Rebeccamycin和Diazonamide A含有氯化色氨酸母核；抗真菌药物pyrrolnitrin是通过7
‑
氯色氨酸的裂解而得。在色氨酸芳环上进行卤素取代或烷烃取代，可合成全新的天然产物类似物，其生物活性和生物利用度可较大变化，成为新药研究开发中的较常出现的结构单元，因此对于非天然色氨酸衍生物合成方法的研究具有重要意义。
[0003]Journal ofMedicinal Chemistry，2014,57,15,6861
‑
6866.文章中提到的阿片内啡肽就含有非天然L
‑
色氨酸衍生物结构片段。
[0004]哺乳动物脑内内源性神经递质中发现的阿片肽内啡肽
‑
1(EM1:H
‑
Tyr
‑
Pro
‑
TrpPheNH2)和内啡肽
‑
2(EM2:H
‑
Tyr
‑
Pro
‑
phenh2)引起了极大的期望，其结构式如下所示；有机会开发出没有长期使用副作用的止痛药吗啡和其他μ
‑
阿片受体(MOR)激动剂，减少副作用有急性耐受性、身体依赖性、呼吸抑制，恶心和其他胃肠道反应。
[0005][0006]2006年，Philip L.A.等提出用色氨酸合成酶制备非天然色氨酸的方法(Chemical Communications,2006,47,4924
‑
4925)，其反应过程如下：
[0007][0008]所合成目标产物中，当7
‑
氯吲哚制备7
‑
氯
‑
L
‑
色氨酸时，收率只有9％；以7
‑
溴吲哚
制备7溴
‑
L
‑
色氨酸时，收率只有8％；以4
‑
溴吲哚制备4溴
‑
L
‑
色氨酸时，收率只有3％。2016年，有文献报道5,6
‑
二氯吲哚制备5,6
‑
二氯L
‑
色氨酸时，收率只有7％(Tetrahedron,2016,vol.72,#46,p.7306
–
7310)，其反应式如下：
[0009][0010]2014年，有文献报道4
‑
溴吲哚制备4溴
‑
L
‑
色氨酸的方法，但收率也只有9％(Organic Letters，2014,16,10,2622
‑
2625.).因为酶的专一性、转化率特别低，而且酶的定向进化需要花大量的人力财力去诱导以适应特殊底物结构，即不同取代的吲哚结构。
[0011]因此对于非天然色氨酸急需开发一种通用的合成方法具有重要意义，需要改进现用合成非天然色氨酸衍生物的方法，以解决上述收率较低问题。

技术实现思路

[0012]针对现有技术中存在的上述问题，本专利技术的目的在于提供一种非天然L
‑
色氨酸衍生物的制备方法，它采用的原料廉价易得、工艺路线简单、操作简单快捷，相较于现有的化学拆分和酶法合成，其大大提高了收率和ee值，总收率达到65％
‑
70％，降低了成本、减少了三废，而且易于实现规模化生产，是一种安全风险小，具有较高产业前景优势的合成方法。
[0013]本专利技术公开了一种非天然L
‑
色氨酸衍生物的制备方法，其结构式如式(
Ⅷ
)所示，所述制备方法以式(Ⅰ)所示的吲哚化合物为原料，依次经甲酰化、环化、开环、不对称氢化、水解脱保护、上Fmoc保护一系列反应得到，其特征在于具体包括以下步骤：
[0014]1)以式(Ⅰ)所示的吲哚化合物为起始物料，在Vilesmeier试剂和溶剂A存在下进行甲酰化反应，反应结束后，加水淬灭反应，用碱性物质A调pH值析料得到式(Ⅱ)所示的3
‑
甲酰基吲哚化合物；
[0015]2)以步骤1)得到的式(Ⅱ)所示的3
‑
甲酰基吲哚化合物为原料，加入溶剂B和式(Ⅲ)所示的甘氨酸衍生物，在催化剂作用下进行噁唑酮合成反应，反应结束后，降温析料过滤得到式(Ⅳ)所示的吲哚噁唑酮化合物；
[0016]3)将式(Ⅳ)所示的吲哚噁唑酮化合物加入溶剂C中，在碱性物质B存在下室温搅拌进行开环反应，反应结束后加水析料，过滤、烘干得到式(V)所示的化合物；
[0017]4)将式(V)所示的化合物加入溶剂D中，加入不对称催化剂，通入氢气，于压力为0.2～1MPa，温度为30～60℃条件下进行不对称氢化反应，反应结束后，浓缩去除部分溶剂，降温结晶、过滤、干燥后得到式(
Ⅵ
)所示的化合物；
[0018]5)将式(
Ⅵ
)所示化合物加入酸A，加热水解，反应结束后，用乙酸乙酯萃取出副产物苯甲酸，再用碱性物质C调pH值5.0～6.0，析料，过滤，烘干得到式(
Ⅶ
)所示的化合物；
[0019]6)将式(
Ⅶ
)所示的化合物、碱性试剂E加入溶剂D中，再加入9
‑
芴甲基
‑
N
‑
琥珀酰亚胺基碳酸酯进行酰胺化反应，反应结束后分层，浓缩除去部分溶剂，然后用酸B调至pH为3～4，后处理得到式(
Ⅷ
)所示的非天然L
‑
色氨酸衍生物，即为N
‑
芴甲氧羰基
‑
R1‑
L
‑
色氨酸；
[0020][0021]其中：式(Ⅰ)、(Ⅱ)(Ⅳ)、(
Ⅴ
)、(
Ⅵ
)、(
Ⅶ
)、(
Ⅷ
)中，取代基R1为C1～C9烷基、卤素或C1～C9氧烷基取代基，所述取代基为单取代或多取代，取代基位置在吲哚的4，5，6，7位；取代基R2为C1～C9烷基或苯基，R3为氢或者C1～C9烷基。
[0022]进一步地，本专利技术限定了步骤1)中的溶剂A为DMF或DMF与甲苯、THF、二甲苯中任意一种的混合溶剂，Vilesmeier试剂为三氯氧磷和DMF反应生成的中间体；调pH值的碱性物质A为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。
[0023]进一步地，本专利技术限定了步骤2)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种非天然L
‑
色氨酸衍生物的制备方法，非天然L
‑
色氨酸衍生物的结构式如式(
Ⅷ
)所示，所述制备方法以式(Ⅰ)所示的吲哚化合物为原料，依次经甲酰化、环化、开环、不对称氢化、水解脱保护、上Fmoc保护一系列反应得到，其特征在于具体包括以下步骤：1)以式(Ⅰ)所示的吲哚化合物为起始物料，在Vilesmeier试剂和溶剂A存在下进行甲酰化反应，反应结束后，加水淬灭反应，用碱性物质A调pH值析料得到式(Ⅱ)所示的3
‑
甲酰基吲哚化合物；2)以步骤1)得到的式(Ⅱ)所示的3
‑
甲酰基吲哚化合物为原料，加入溶剂B和式(Ⅲ)所示的甘氨酸衍生物，在催化剂作用下进行噁唑酮合成反应，反应结束后，降温析料过滤得到式(Ⅳ)所示的吲哚噁唑酮化合物；3)将式(Ⅳ)所示的吲哚噁唑酮化合物加入溶剂C中，在碱性物质B存在下室温搅拌进行开环反应，反应结束后加水析料，过滤、烘干得到式(V)所示的化合物；4)将式(V)所示的化合物加入溶剂D中，加入不对称催化剂，通入氢气，于压力为0.2～1MPa，温度为30～60℃条件下进行不对称氢化反应，反应结束后，浓缩去除部分溶剂，降温结晶、过滤、干燥后得到式(
Ⅵ
)所示的化合物；5)将式(
Ⅵ
)所示化合物加入酸A，加热水解，反应结束后，用乙酸乙酯萃取出副产物苯甲酸，再用碱性物质C调pH值5.0～6.0，析料，过滤，烘干得到式(
Ⅶ
)所示的化合物；6)将式(
Ⅶ
)所示的化合物、碱性试剂D加入溶剂E中，再加入9
‑
芴甲基
‑
N
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琥珀酰亚胺基碳酸酯进行酰胺化反应，反应结束后分层，浓缩除去部分溶剂，然后用酸B调至pH为3～4，后处理得到式(
Ⅷ
)所示的非天然L
‑
色氨酸衍生物，即为N
‑
芴甲氧羰基
‑
R1‑
L
‑
色氨酸；
其中：式(Ⅰ)、(Ⅱ)(Ⅳ)、(
Ⅴ
)、(
Ⅵ
)、(
Ⅶ
)、(
Ⅷ
)中，取代基R1为C1～C9烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：贺志良，夏建胜，林嘉伟，潘子扬，杨莹莹，
申请(专利权)人：长兴宜生药物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：