一种多手性的氮取代哌啶醇衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术属于手性哌啶醇类化合物制备技术领域，具体涉及一种多手性的氮取代哌啶醇衍生物及其制备方法。本发明专利技术以3

【技术实现步骤摘要】
一种多手性的氮取代哌啶醇衍生物及其制备方法


[0001]本专利技术涉及一种多手性的氮取代哌啶醇衍生物及其制备方法，尤其涉及一种通过生物酶选择性催化合成多个手性中心体的哌啶衍生物（2R,3S）
‑1‑
N
‑
取代基（R）
‑2‑
取代基（Z）
‑3‑
羟基哌啶及其制备方法。

技术介绍

[0002]哌啶单环骨架，作为含氮杂环化合物中的一类，具有独特的生物活性，而哌啶类衍生物因易于修饰而具有更广泛的生物活性。哌啶生物碱广泛分布在植物界，并显示多种生物活性（Richerson G. B.,Wu Y. M. Dynamic equilibrium of neurotransmitter transporters: not just for reuptake anymore.[J]. J. Neurophysiol., 2003, 90(3):1363
‑
1373.）。而具有光学纯的哌啶衍生物广泛存在于天然产物中，如常山甲素，常山乙素（常山叶及其提取物的新用途 CN201910256964.5）；在新药物分子合成领域里，将有光学纯的哌啶衍生物引入到药物分子当中也有专利报道（株式会社大熊制药CN201880006571.2）。复旦大学报道了一条以L
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谷氨酸为原料制备trans
‑3‑
羟基
‑2‑
烯丙基哌啶和哌啶类似物的制备方法（CN107954923）。青岛农业大学报道一条以(S)
‑
N
‑
苄基吡咯
‑2‑
甲醛为原料来合成（2S，3R）
‑1‑
取代苄基
‑2‑
烯丙基
‑3‑
羟基哌啶及其制备方法（201310162250.0）。目前关于具有双手性光学哌啶衍生物合成文献报道较少，化学合成较复杂，仅停留在实验阶段，不利于产业化生产。

技术实现思路

[0003]针对现有技术中存在的上述问题，本专利技术的目的在于提供一种多手性的氮取代哌啶醇衍生物及其制备方法。
[0004]本专利技术限定了一种多手性的氮取代哌啶醇衍生物，其特征在于其结构通式如式（I）所示：式中，R选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙酰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、苄基、噻吩甲基、吡啶甲基、吡咯甲基、卤甲基、C1
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C6的烷基或环氧基；Z选自卤代丙烯的烯丙基取代，丙烯腈的氰乙基取代，卤代烷烃单烷基取代或酰卤的酰化取代基团。
[0005]本专利技术还限定了一种多手性的氮取代哌啶醇衍生物的制备方法，其特征在于以式（Ⅱ）所示的3
‑
羟基吡啶为起始原料，经催化氢化还原得到式（Ⅲ）所示的3
‑
羟基哌啶，氨基保护，羟基氧化，Stork烯胺合成反应和酶的选择性催化反应得到式（I）所示的目标化合物多手性的氮取代哌啶醇衍生物；具体包括如下步骤：（1）以式（Ⅱ）所示的3
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羟基吡啶为起始原料，在催化剂A作用下，经催化氢化还原
得到如式（Ⅲ）所示的3
‑
羟基哌啶；（2）将式（Ⅲ）所示的3
‑
羟基哌啶与保护基试剂进行氨基保护反应，反应结束后采用溶剂A进行提取，所得有机层浓缩蒸干后，加入结晶溶剂B结晶处理，得到如式（Ⅳ）所示的化合物；（3）将式（Ⅳ）所示的化合物加入溶剂C中，在催化剂TMEPO、次氯酸钠水溶液存在下，进行羟基氧化反应，反应结束后，经后处理得到式（V）所示的化合物；（4）将步骤（3）得到的式（V）所示的化合物溶解至溶剂D中，加入二级胺，与Z取代基试剂进行Stork烯胺合成反应，经后处理得到式（VI）所示的化合物；（5）向磷酸盐缓冲溶液中加入式（VI）所示的化合物、一水葡萄糖，氮气保护下加入酶液和辅酶，氮气保护下，进行酶的选择性催化反应，反应过程中加碱控制反应体系的pH值，反应结束后加入溶剂E进行萃取，再经后处理得到式（I）所示的目标化合物多手性的氮取代哌啶醇衍生物，本专利技术实施例中采用的辅酶为葡萄糖脱氢酶GDH，其反应过程如下：。
[0006]进一步地，本专利技术还限定了步骤（1）中的催化剂A为铑炭、钌炭或钯炭，催化剂A与式（II）所示的3
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羟基吡啶投料质量比为0.03~0.1:1。
[0007]进一步地，本专利技术还限定了步骤（2）中保护基试剂选自二叔丁基二碳酸酯、氯甲酸苄酯、三氟乙酸乙酯、Fmoc
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Cl、Alloc
‑
Cl、苄溴、苄氯或C1
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C6卤代脂肪烷烃，保护基试剂与式（III）所示的3
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羟基哌啶的投料摩尔比为1.2~2.5:1；溶剂A为甲苯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、氯仿、二氯甲烷或1，2二氯乙烷；结晶溶剂B为石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷或1,4
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二氧六环；氨基保护反应步骤中，加入缚酸剂，所述缚酸剂为三乙胺、三正丁胺、吡啶。
[0008]进一步地，本专利技术还限定了步骤（3）中的溶剂C为乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲苯、氯仿、二氯甲烷或1,2
‑
二氯乙烷。
[0009]进一步地，本专利技术还限定了步骤（3）中的次氯酸钠与式（IV）所示的化合物摩尔比为1.0~2.5:1；催化剂TEMPO与式（IV）所示的化合物的质量比为0.001~0.05:1。
[0010]进一步地，本专利技术还限定了步骤（4）中的溶剂D为环己烷、正己烷、甲苯或二甲苯；二级胺为四氢吡咯、吗啉或哌啶，二级胺与式（V）所示的化合物的投料摩尔比为1.1~2.0:1；Z取代基试剂为丙烯腈、碘甲烷、氯甲酸乙酯、溴丙烯、丙烯酸甲酯或乙酰氯，Z取代基试剂与式（V）所示的化合物的投料摩尔比为1.1~2.5:1。
[0011]进一步地，本专利技术还限定了步骤（5）中的磷酸盐缓冲溶液为磷酸氢二钠/磷酸氢钠缓冲液或磷酸氢二钾/磷酸氢钾缓冲溶液，磷酸盐缓冲溶液体积用量以式（VI）所示的化合物的质量计为10~20mL/g；酶液为酮还原液体酶KRED
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101，酶液的质量以式（VI）所示的化合物的质量比为0.5~1.5:1。
[0012]进一步地，本专利技术还限定了步骤（5）中的一水葡萄糖的质量以式（VI）化合物的摩尔比为1.0~2.0:1。
[0013]进一步地，本专利技术还限定了步骤（5）中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠或碳酸钾；溶剂E为乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲苯、氯仿、甲基叔丁基醚、1,4二氧六环、二氯甲烷或1,2
‑
二氯乙烷。
[0014]进一步地，本专利技术还限定了多手性的氮取代哌啶醇衍生物，即所述(2R,3S）
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N
‑
取代基（R）
‑2‑
取代基（Z）
‑3‑
羟基哌啶的制备方法，具体操作步骤如下：（1）向高压釜加入水、式（II）所示的3
‑
羟基吡啶和3%
∼
10%催化剂A，升温至8本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种多手性的氮取代哌啶醇衍生物，其特征在于其结构通式如式（I）所示：式中，R选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙酰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、苄基、噻吩甲基、吡啶甲基、吡咯甲基、卤甲基、C1
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C6的烷基或环氧基；Z选自卤代丙烯的烯丙基取代，丙烯腈的氰乙基取代，卤代烷烃单烷基取代或酰卤的酰化取代基团。2.一种根据权利要求1所述的多手性的氮取代哌啶醇衍生物的制备方法，其特征在于以式（Ⅱ）所示的3
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羟基吡啶为起始原料，经催化氢化还原得到式（Ⅲ）所示的3
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羟基哌啶，氨基保护，羟基氧化，Stork烯胺合成反应和酶的选择性催化反应得到式（I）所示的目标化合物多手性的氮取代哌啶醇衍生物。3.根据权利要求2所述的多手性的氮取代哌啶醇衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：（1）以式（Ⅱ）所示的3
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羟基吡啶为起始原料，在催化剂A作用下，经催化氢化还原得到如式（Ⅲ）所示的3
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羟基哌啶；（2）将式（Ⅲ）所示的3
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羟基哌啶与保护基试剂进行氨基保护反应，反应结束后采用溶剂A进行提取，所得有机层浓缩蒸干后，加入结晶溶剂B结晶处理，得到如式（Ⅳ）所示的化合物；（3）将式（Ⅳ）所示的化合物加入溶剂C中，在催化剂TMEPO、次氯酸钠水溶液存在下，进行羟基氧化反应，反应结束后，经后处理得到式（V）所示的化合物；（4）将步骤（3）得到的式（V）所示的化合物溶解至溶剂D中，加入二级胺，与Z取代基试剂进行Stork烯胺合成反应，经后处理得到式（VI）所示的化合物；（5）向磷酸盐缓冲溶液中加入式（VI）所示的化合物、一水葡萄糖，氮气保护下加入酶液和辅酶，氮气保护下，进行酶的选择性催化反应，反应过程中加碱控制反应体系的pH值，反应结束后加入溶剂E进行萃取，再经后处理得到式（I）所示的目标化合物多手性的氮取代哌啶醇衍生物，其反应过程如下：。4.根据权利要求3所述的多手性的氮取代哌啶醇衍生物的制备方法，其特征在于步骤（1）中的催化剂A为铑炭、钌炭或钯炭，催化剂A与式（II）所示的3
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羟基吡啶投料质量比为0.03~0.1:1。5.根据权利要求3所述的多手性的氮取代哌啶醇衍生物的制备方法，其特征在于步骤
（2）中保护基试...

【专利技术属性】
技术研发人员：李坚军，夏建胜，陈斌，段宏亮，朱兴一，唐鹤，李晶，何亚文，
申请(专利权)人：长兴宜生药物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：