【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化合物合成，具体涉及一种不对称催化合成两个手性中心体的哌啶衍生物(2r,3s)-1-n-取代基(r)-2-取代基(r1)-3-羟基哌啶的制备方法。
技术介绍
1、哌啶单环骨架，作为含氮杂环化合物中的一类，具有独特的生物活性，而哌啶类衍生物因易于修饰而具有更广泛的生物活性。哌啶生物碱广泛分布在植物界，并显示多种生物活性(richerson g.b.,wu y.m.dynamic equilibrium of neurotransmittertransporters:not just for reuptake anymore.[j].j.neurophysiol.,2003,90(3):1363-1373.)。而具有光学纯的哌啶衍生物广泛存在于天然产物中，如常山甲素，常山乙素(常山叶及其提取物的新用途cn201910256964.5)；在新药物分子合成领域里，将有光学纯的哌啶衍生物引入到药物分子当中也有专利报道(株式会社大熊制药cn201880006571.2)。cn107954923报道了一条以l-谷氨酸为原料制备trans-3-羟基-2-烯丙基哌啶和哌啶类似物的制备方法。cn201310162250报道一条以(s)-n-苄基吡咯-2-甲醛为原料来合成(2s，3r)-1-取代苄基-2-烯丙基-3-羟基哌啶及其制备方法。目前关于具有双手性或多手性光学哌啶衍生物合成文献报道较少，化学合成较复杂，仅停留在实验阶段，不利于产业化生产。
技术实现思路
1、针对上述
技术介绍
中存在的
2、本专利技术通过以下技术方案加以实现：
3、一种手性哌啶醇衍生物的合成方法，即式ⅰ所述化合物的合成方法：
4、
5、其中，r选自苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙酰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基等；r1为羟基、氨基、羧基等常见活性基团，n的范围为1-6。
6、以n-保护的3-氧代哌啶为起始原料与具有羟基、氨基等活泼基团的脂肪醛缩合反应得到化合物ii，化合物ii经不对称还原得到iii，化合物iii再经不对称还原得到化合物i。
7、具体制备步骤如下：
8、
9、以n-保护的3-氧代哌啶为起始原料与具有羟基、氨基等活泼基团的脂肪醛缩合反应得到化合物ii，化合物ii经不对称还原得到iii，化合物iii再经不对称还原得到化合物i。
10、化合物ii的制备方法：在碱性条件下与含有活泼基团的脂肪醛进行缩合反应，40-90℃反应，碱催化。碱催化剂为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化剂、氢钠、氨基钠、碳酸铯、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、dbu等碱的一种或多种混合使用。反应的溶剂为甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、二氧六环、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲基亚砜、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等溶剂中的一种或多种混合使用。结晶溶剂为石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷等脂肪烷烃溶剂。
11、化合物ii的另一种制备方法，羰基在有机碱催化下与不同的氯硅烷形成不饱和硅醚，反应溶剂为氯代烷烃再与脂肪醛缩合反应，脱硅醚保护得到化合物ii。反应温度根据不同的碱、硅醚保护基、溶剂组合，温度范围为0-70℃。
12、化合物iii的制备方法，使用含有钌或铑配体的手性不对称催化剂，反应中用到的催化剂为s-(-)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(i)、[(s)-phanephosrhcod]bf4、1,2-双[(2s,5s)-2,5-二乙基膦烷基]苯(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(i)、1,2-双[(2s,5s)-2,5-二乙基膦烷基]苯(1,5-环辛二烯)三氟甲磺酸铑(i)、(+)-1,2-双[(2s,5s)-2,5-二苯基膦]乙烷(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(i)、ruoac2(binap)、rucl2(binap)等中的一种或多种组合。底物与催化剂的质量比100000-1000:1。使用的溶剂为甲醇、乙醇、、乙二醇、异丙醇、丙二醇等低级脂肪醇等中的一种或多种组合。氢气压力范围0.5-3.5mpa，温度范围30-60℃。使用结晶溶剂为石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷等脂肪烷烃溶剂中的一种或多种组合。
13、化合物i的制备方法为，使用手性还原的催化剂(r)-2-甲基-cbs-氧杂硼啶、(-)-氯化二异松蒎基硼烷等催化剂的一种或组合使用，底物与催化剂的摩尔比1：1.2-2.5，使用的溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、正庚烷、环己烷、正己烷等中的一种或多种组合。氢气压力范围0.5-3.5mpa，温度范围-20-30℃。
14、化合物i的另一种制备方法的是使用不对称氢化的方法，使用含有钌或铑配体的手性不对称催化剂，反应中用到的催化剂为r-(-)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(i)、[(r)-phanephosrhcod]bf4、1,2-双[(2r,5r)-2,5-二乙基膦烷基]苯(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(i)、1,2-双[(2r,5r)-2,5-二乙基膦烷基]苯(1,5-环辛二烯)三氟甲磺酸铑(i)、(-)-1,2-双[(2r,5r)-2,5-二苯基膦]乙烷(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(i)、ruoac2(binap)、rucl2(binap)等中的一种或多种组合。底物与催化剂的质量比100000-1000:1。溶剂为甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇、丙二醇等低级脂肪醇等中的一种或多种组合。氢气压力范围1.5-6.5mpa，温度范围40-80℃。结晶溶剂为甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、甲基异丁基酮、环己烷、正己烷、正庚烷、甲苯、苯等中的一种或多种组合。采取程序降温的方式得到高纯度的目标产物。
15、本专利技术设计了一条以n-取代3-氧代哌啶为起始原料，经催化取代，双键不对称氢化、羰基不对称还原或不对称氢化得到(2r,3s)-1-n-取代基(r)-2-取代基(r1)-3-羟基哌啶。该工艺具有操作简便、反应条件温和，收率和ee值高等特点，为合成更多的手性哌啶候选化合物提供了一种通用、高效的新策略，具有很大的产业化应用价值。
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1.一种手性哌啶醇衍生物的合成方法，其特征在于，该合成方法以N-保护的3-氧代哌啶为起始原料与具有羟基、氨基活泼基团的脂肪醛缩合反应得到化合物II，化合物II经不对称还原得到化合物III，化合物III再经不对称还原得到化合物I，其合成路线为：
2.如权利要求1所述的一种手性哌啶醇衍生物的合成方法，其特征在于化合物II的制备采用以下两种方法中的任一种：
3.如权利要求2所述的一种手性哌啶醇衍生物的合成方法，其特征在于方法一中，所述碱催化剂为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化剂、氢钠、氨基钠、碳酸铯、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或多种，碱催化剂与起始物料的摩尔比为0.01-0.1:1；脂肪醛与N-保护的3-氧代哌啶的摩尔比为0.9-1.1:1。
4.如权利要求2所述的一种手性哌啶醇衍生物的合成方法，其特征在于方法一中，反应的溶剂为甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、二氧六环、二甲基亚砜、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种或多种的混合；结晶溶剂为脂肪烷烃溶剂石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷中的任一种，反应温度根据不同的碱和溶剂
5.如权利要求1所述的一种手性哌啶醇衍生物的合成方法，其特征在于化合物III的制备方法为：在反应溶剂及含有钌或铑配体的手性不对称催化剂的条件下，化合物II与催化剂按质量比100000-1000:1的比例进行反应，反应产物经结晶纯化得到化合物III。
6.如权利要求5所述的一种手性哌啶醇衍生物的合成方法，其特征在于含有钌或铑配体的手性不对称催化剂为S-(-)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)、[(S)-PhanephosRhCOD]BF4、1,2-双[(2S,5S)-2,5-二乙基膦烷基]苯(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)、1,2-双[(2S,5S)-2,5-二乙基膦烷基]苯(1,5-环辛二烯)三氟甲磺酸铑(I)、(+)-1,2-双[(2S,5S)-2,5-二苯基膦]乙烷(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)、RuOAc2(BINAP)、RuCl2(BINAP)中的一种或多种组合；所述反应溶剂选用低级脂肪醇甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇、丙二醇中的一种多多种的组合，反应的氢气压力范围为0.5-3.5MPa，温度范围30-60℃；结晶纯化使用的结晶溶剂为脂肪烷烃溶剂石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷中的一种或多种组合。
7.如权利要求1所述的一种手性哌啶醇衍生物的合成方法，其特征在于化合物Ⅰ的制备采用以下两种方法中的任一种：
8.如权利要求7所述的一种手性哌啶醇衍生物的合成方法，其特征在于步骤a中，手性还原催化剂为(R)-2-甲基-CBS-氧杂硼啶、(-)-氯化二异松蒎基硼烷中的一种或两者的组合；反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、正庚烷、环己烷、正己烷等中的一种或多种组合。
9.如权利要求7所述的一种手性哌啶醇衍生物的合成方法，其特征在于步骤b中，催化剂为低级脂肪醇R-(-)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)、[(R)-PhanephosRhCOD]BF4、1,2-双[(2R,5R)-2,5-二乙基膦烷基]苯(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)、1,2-双[(2R,5R)-2,5-二乙基膦烷基]苯(1,5-环辛二烯)三氟甲磺酸铑(I)、(-)-1,2-双[(2R,5R)-2,5-二苯基膦]乙烷(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)、RuOAc2(BINAP)、RuCl2(BINAP)等中的一种或多种组合。。溶剂为甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇、丙二醇等中的一种或多种组合。
10.如权利要求7所述的一种手性哌啶醇衍生物的合成方法，其特征在于步骤b中，结晶纯化使用的结晶溶剂为甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、甲基异丁基酮、环己烷、正己烷、正庚烷、甲苯、苯等中的一种或多种组合。
...【技术特征摘要】
1.一种手性哌啶醇衍生物的合成方法，其特征在于，该合成方法以n-保护的3-氧代哌啶为起始原料与具有羟基、氨基活泼基团的脂肪醛缩合反应得到化合物ii，化合物ii经不对称还原得到化合物iii，化合物iii再经不对称还原得到化合物i，其合成路线为：
2.如权利要求1所述的一种手性哌啶醇衍生物的合成方法，其特征在于化合物ii的制备采用以下两种方法中的任一种：
3.如权利要求2所述的一种手性哌啶醇衍生物的合成方法，其特征在于方法一中，所述碱催化剂为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化剂、氢钠、氨基钠、碳酸铯、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或多种，碱催化剂与起始物料的摩尔比为0.01-0.1:1；脂肪醛与n-保护的3-氧代哌啶的摩尔比为0.9-1.1:1。
4.如权利要求2所述的一种手性哌啶醇衍生物的合成方法，其特征在于方法一中，反应的溶剂为甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、二氧六环、二甲基亚砜、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种或多种的混合；结晶溶剂为脂肪烷烃溶剂石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷中的任一种，反应温度根据不同的碱和溶剂组合，温度范围为40-120℃。
5.如权利要求1所述的一种手性哌啶醇衍生物的合成方法，其特征在于化合物iii的制备方法为：在反应溶剂及含有钌或铑配体的手性不对称催化剂的条件下，化合物ii与催化剂按质量比100000-1000:1的比例进行反应，反应产物经结晶纯化得到化合物iii。
6.如权利要求5所述的一种手性哌啶醇衍生物的合成方法，其特征在于含有钌或铑配体的手性不对称催化剂为s-(-)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(i)、[(s)-phanephosrhcod]bf4、1,2-双[(2s,5s)-2,5-二乙基膦烷基]苯(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(i)、1,2-双[(2s,5s)-2,5-二乙基膦烷基]苯(1,5-环辛二烯)...
【专利技术属性】
技术研发人员：马良秀，夏建胜，陈斌，陈德响，成建峰，何亚文，
申请(专利权)人：长兴宜生药物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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