【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于多肽药物合成领域，尤其涉及多肽药物司美格鲁肽、替尔泊肽等市场巨大多肽类药物的中间体nε-[(9h-芴-9-基甲氧基)羰基]-l-赖氨酸衍生物的制备。
技术介绍
1、司美格鲁肽作为glp-1受体激动剂的的一种，可以改善2型糖尿病的病理生理机制，如肠促胰素功能受损、肝糖生成增加、神经传导异常、胰岛素分泌减少、胰高血糖素分泌增多、葡萄糖摄取减少等，且具有心血管保护的作用，可作用于多个器官和组织，全面改善心血管代谢危险因素，延缓动脉粥样硬化性心血管疾病的进展。司美格鲁肽在减肥方面效果显著，减肥市场更为巨大。替尔泊肽等要多肽药物具有同样的效果，所以此类药物的氨基酸单体的市场极大。
2、多肽类药物合成是将不同氨基酸按一定顺序通过肽键进行连接，为了避免副反应的进行，需要事先将不参与反应的氨基以及其它活性基团进行保护，以得到具有特定顺序的多肽。赖氨酸具有两个氨基，在不经任何保护的条件下直接去合成不同保护基团的保护赖氨酸，都得到没有的混合物，无实用价值。故需要开发不同的合成路线得到所需的目标化合物。传统的合成方法是使用铜盐络合的后进行fmoc保护，再脱铜进行其他保护基保护nα-nh2，由于fmoc基团的稳定性差，再脱铜、nα-nh2保护的过程中，酸碱高温都会使fmoc基团大量被破坏，导致产品纯度低，纯化困难，生产成本高。脱铜产生过程中产生的铜单质也会污染生产设备，产物的废水量比较大。这些问题造成铜络合传统路线无法实现该系列化合物的工业化生产。
技术实现思路
1、本专利技术提
2、
3、其具体制备过程如下：
4、将三氟乙酰-l-赖氨酸与保护基团混合在溶剂中，加入催化剂进行保护反应，控制合适温度反应，待反应完全后，得到的反应液进行后处理拿到化合物iii也可以不经处理直接进行化合物iv的制备，化合物iv可以通过结晶的方式拿出纯的产品，也可以不经处理直接进行fmoc保护得到最终产品，产品质量优，生产成本低。
5、化合物iii合成方法：催化剂可以是酸(甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸)也可以有机碱:三乙胺、dipea、吡啶、dmap、n,n-二甲基苯胺等中的一种或多种组合。反应时所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、丙三醇、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚及水中的一种或多种组合。所述溶剂的质量比为化合物ii质量的2-20倍，反应温度为10℃～110℃。化合物iii可以结晶出来，也可以不经任何处理直接向下脱三氟乙酰保护。
6、化合物iv的合成方法：脱三氟乙酰基保护时使用无机碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾中的一种或多种，与化合物iii的摩尔比为2.0～3.0：1；酸为盐酸、硫酸、三氟乙酸一种或多种组合，与化合物iii的摩尔比为3.0～10.0：1。反应时溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、丙三醇、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚及水中的一种或多种组合。剂的质量比为化合物iii质量的5-30倍。化合物iv可以结晶出来，也可以不经任何处理直接向下上fmoc保护。
7、化合物i的合成方法：fmoc保护剂为fmoc-osu、fmoc-cl等，所用的碱为低级醇钠、低级醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸氢二钾等常用的无机碱中的一种或多种组合，上述碱催化剂的用量与化合物iv的摩尔比为2.0～3.0：1.0。溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯、二甲苯、氯苯、丙酮、甲基异丁基酮及水中的一种或多种组合。溶剂的质量比为化合物iv质量的5～25倍；反应温度为-10℃～70℃。
8、本专利技术所使用的缩写或英文全称的含义如下：
9、fmoc-osu：芴甲氧羰基琥珀酰亚胺；
10、fmoc-cl：芴甲氧羰酰氯；
11、dipea：二异丙基乙胺；
12、dmap：4-二甲氨基吡啶；
13、dde：2-(1-乙基)-5,5-二甲基环己烷-1,3-二酮基；
14、dde-oh：2-(1-羟基亚乙基)-5,5-二甲基环己烷-1,3-二酮；
15、ivdde：2-(3-甲基丁基)-5,5-二甲基-1,3-环己二酮基；
16、ivdde-oh：2-(3-甲基丁酰基)-5,5-二甲基-1,3-环己二酮基；
17、alloc：甲酰烯丙酯基；
18、alloc-cl：氯甲酸烯丙酯。
19、本专利技术合成工艺步骤合理，易于实现，后处理简单方便，收率高，避免现有技术中使用铜盐络合氨基酸，有效解决脱铜过程中的安全环保问题。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种Nε-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-赖氨酸衍生物的制备方法，其特征在于该制备方法以Nε-三氟乙酰-L-赖氨酸为起始物料，经过Nα-R保护，脱去Nε-三氟乙酰保护基，再经Nε-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]保护得到目标产物Nε-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-赖氨酸衍生物，反应式为：
2.如权利要求1所述的一种Nε-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-赖氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，具体步骤为：
3.如权利要求2所述的一种Nε-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-赖氨酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤1)中保护基团与化合物Ⅱ的摩尔比为1.0-1.3:1；所述催化剂为酸或者有机碱，所述酸为甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸中的一种或多种组合，所述有机碱为三乙胺、DIPEA、吡啶、DMAP、N,N-二甲基苯胺中的一种或多种组合。
4.权利要求2所述的一种Nε-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-赖氨酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤1)中反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、丙三醇
5.如权利要求2所述的一种Nε-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-赖氨酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤2)中酸为盐酸、硫酸、三氟乙酸一种或多种组合，所述酸与化合物III的摩尔比为3.0～10.0：1。
6.如权利要求2所述的一种Nε-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-赖氨酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤2)中无机碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾中的一种或多种组合，无机碱与化合物III的摩尔比为2.0～3.0：1。
7.如权利要求2所述的一种Nε-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-赖氨酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤2)中反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、丙三醇、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚及水中的一种或多种组合，反应溶剂的质量为化合物III质量的5-30倍，反应温度为-10℃-70℃。
8.如权利要求2所述的一种Nε-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-赖氨酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤3)中Fmoc保护剂Fmoc-OSu、Fmoc-Cl中的任一种，反应温度为-10℃-70℃。
9.如权利要求2所述的一种Nε-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-赖氨酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤3)中所述碱催化剂为低级醇钠、低级醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸氢二钾中的一种或多种组合，所述碱催化剂的用量与化合物IV的摩尔比为2.0～3.0：1.0。
10.如权利要求2所述的一种Nε-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-赖氨酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤3)中所述反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯、二甲苯、氯苯、丙酮、甲基异丁基酮及水中的一种或多种组合，所述反应溶剂的质量为化合物IV质量的5～25倍。
...【技术特征摘要】
1.一种nε-[(9h-芴-9-基甲氧基)羰基]-l-赖氨酸衍生物的制备方法，其特征在于该制备方法以nε-三氟乙酰-l-赖氨酸为起始物料，经过nα-r保护，脱去nε-三氟乙酰保护基，再经nε-[(9h-芴-9-基甲氧基)羰基]保护得到目标产物nε-[(9h-芴-9-基甲氧基)羰基]-l-赖氨酸衍生物，反应式为：
2.如权利要求1所述的一种nε-[(9h-芴-9-基甲氧基)羰基]-l-赖氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，具体步骤为：
3.如权利要求2所述的一种nε-[(9h-芴-9-基甲氧基)羰基]-l-赖氨酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤1)中保护基团与化合物ⅱ的摩尔比为1.0-1.3:1；所述催化剂为酸或者有机碱，所述酸为甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸中的一种或多种组合，所述有机碱为三乙胺、dipea、吡啶、dmap、n,n-二甲基苯胺中的一种或多种组合。
4.权利要求2所述的一种nε-[(9h-芴-9-基甲氧基)羰基]-l-赖氨酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤1)中反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、丙三醇、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚及水中的一种或多种组合，所述反应溶剂的质量为化合物ⅱ质量的2-20倍，反应温度为10-110℃。
5.如权利要求2所述的一种nε-[(9h-芴-9-基甲氧基)羰基]-l-赖氨酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤2)中酸为盐酸、硫酸、三氟乙酸一种或多种组合，所述酸与化合物iii的摩尔比为3.0～10.0：1。
6.如权利要求2所述的一种nε-[(9h-芴-9-...
【专利技术属性】
技术研发人员：马良秀，夏建胜，陈德响，陈平，林嘉伟，洪丰庆，
申请(专利权)人：长兴宜生药物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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