一种手性4-卤代色氨酸衍生物及其合成方法技术

本发明专利技术公开了一种手性4-卤代色氨酸衍生物及其合成方法，所述合成方法包括以下步骤：S1.向化合物1中依次加入N-酰基甘氨酸衍生物、酸酐和羧酸盐，通过缩合反应得到化合物2；S2.将所述化合物2与醇类和金属烷氧化合物混合，经醇解开环得到化合物3；S3.将所述化合物3与由催化剂和配体形成的络合物、氢气和醇类溶剂混合，经不对称氢化反应得到所述化合物4，即手性4-卤代色氨酸衍生物。本发明专利技术的合成方法以高收率和高对映选择性的效果制得了手性4-卤代色氨酸衍生物4，所述合成方法操作简单、成本低、绿色经济、适合于规模化合成。适合于规模化合成。

【技术实现步骤摘要】
一种手性4-卤代色氨酸衍生物及其合成方法


[0001]本专利技术涉及有机合成领域，具体是一种手性4-卤代色氨酸衍生物及其合成方法

技术介绍

[0002]含有吲哚环结构单元的化合物通常具有显著的生物活性，在肿瘤与心脑血管等疾病的治疗中得到广泛应用。同时，该类化合物也可作为重要的有机化工原料和中间体应用于农药、香料、染料和其他精细化工领域。色氨酸类衍生物是吲哚生物碱类天然产物的重要结构组成部分，常常作为组成模块参与到天然产物的生物合成中。其中，手性4-卤代色氨酸衍生物广泛地用于药物麦角酸及其它复杂吲哚生物碱如indolactam V,clavicipitic acid,communesin F等的不对称合成。目前，光学纯4-卤代色氨酸衍生物的制备方法主要有以下几种：
[0003]1)以末端含醛基的氨基酸衍生物为手性源，与邻碘苯胺类化合物通过钯催化的关环反应来进行合成(Xu,Z.；Hu,W.；Liu,Q.；Zhang,L.；Jia,Y.J.Org.Chem.2010,75,7626-7635)；该方法中的手性前体物制备繁琐，总步骤较长。
[0004]2)以官能化的氨基酸碘代物为手性源，与3,4-双卤代吲哚通过镍催化还原性偶联反应来制备(Lu,X.；Yi,J.；Zhang,Z.-Q.；Dai,J.-J.；Liu,J.-H.；Xiao,B.；Fu,Y.；Liu,L.Chem.Eur.J.2014, 20,15339
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15343)；该方法中的手性前体物需经过多步转化来制备，关键反应需无水无氧环境，条件苛刻。
[0005]3)由4-卤代芦竹碱季铵盐与手性脯氨酸衍生的甘氨酸希夫氏碱-镍络合物通过烷基化反应来制备，络合物中的脯氨酸衍生物充当手性辅剂(Zlatopolskiy,B.D.；Zischler,J.；D.； Urusova,E.A.；Guliyev,M.；Bannykh,O.；Endepols,H.；Neumaier,B.J.Med.Chem.2018,61, 189-206)；该方法反应步骤长，使用手性辅剂引入手性降低了该反应的经济性。
[0006]4)4-卤代吲哚与丝氨酸在醋酐/乙酸条件下发生脱水反应生成4-卤代-N-乙酰色氨酸消旋体，该产物在酰基转移酶作用下通过动力学拆分制备手性4-卤代色氨酸衍生物(Yokoyama,Y.； Osanai,K.；Mitsuhashi,M.；Kondo,K.；Murakami,Y.Heterocycles 2001,55,653
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659)；此方法合成路线简单，设计巧妙；但第一步反应杂质较多，拆分总收率不高。
[0007]5)4-卤代吲哚与α-亚甲基甘氨酸衍生物通过钯介导的氧化偶联制备相应吲哚烯胺前体物，进一步通过催化不对称氢化反应合成手性4-卤代色氨酸衍生物(下式)；该合成路线简洁，不足是第一步偶联反应中需用到化学计量的金属钯；另外，对于此类烯胺底物的不对称氢化反应，多数配体仅给出中等的对映选择性，当配体为(S,S)-1,2-双[(2-甲氧基苯基)苯基膦基]乙烷[缩写DIPAMP]时，ee值最高可达94％(Yokoyama,Y.；Matsumoto,T.；Murakami,Y.J.Org. Chem.1995,60,1486-1487)。
[0008][0009]上述路线各有特色，同时又各有缺陷。比较而言，催化不对称氢化的合成方法效率最高。然而，到目前为止报道的不对称氢化产物的ee值最高为94％。由于药物合成中对于光学纯度的高要求，发展更为简洁高效的合成路线及通过对映选择性更高的不对称氢化条件制备手性 4-卤代色氨酸衍生物显得极为必要，且将具有重要的应用前景。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一种手性4-卤代色氨酸衍生物及其合成方法，以达到高效合成手性4-卤代色氨酸衍生物，反应条件温和易实施的目的。
[0011]本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现的：一种手性4-卤代色氨酸衍生物，其结构式如下：
[0012][0013]所述结构式中R1为氯原子、溴原子或碘原子；R2为H、叔丁氧羰基、苄基或苯甲酰基； R3为苯基；R4为烷基。
[0014]一种手性4-卤代色氨酸衍生物的合成方法，合成方法为：
[0015][0016]化合物1～4中的R1为氯原子、溴原子或碘原子；化合物3～4中的R2为H、叔丁氧羰基、苄基或苯甲酰基，化合物2～4中的R3为苯基；化合物3～4中的R4为烷基。
[0017]包括以下步骤：
[0018]S1.向化合物1中依次加入N-酰基甘氨酸衍生物、酸酐和羧酸盐，通过缩合反应得到化合物2，所述化合物1、N-酰基甘氨酸衍生物、酸酐和羧酸盐的用量比为1:(1～2):(6.5～7.2):(1～2)；
[0019]S2.将所述化合物2与醇类和金属烷氧化合物混合，经醇解开环得到化合物3；
[0020]S3.将所述化合物3与由催化剂和配体形成的络合物、氢气和醇类溶剂混合，经不对称氢化反应得到所述化合物4，即手性4-卤代色氨酸衍生物；所述化合物3与络合物的摩尔比为100～10000:1，所述催化剂和配体的用量比为1:1.1；所述醇类溶剂为本领域该类反应常规的溶剂。
[0021]通过上述技术方案，所述催化剂和配体配位后形成所述络合物，有助于手性产物的产生。
[0022]优选的，S1中，所述N-酰基甘氨酸衍生物为N-苯甲酰基甘氨酸或N-乙酰基甘氨酸，优选为N-苯甲酰基甘氨酸；所述酸酐为乙酸酐，所述羧酸盐为乙酸钠；所述缩合反应的温度为 30～100℃。
[0023]通过上述技术方案，对反应温度进行限定能够提高反应效率和维持产物较高的ee值。
[0024]优选的，S2中，所述化合物2经醇解开环生成R2为H的化合物3a，对所述化合物3a上的吲哚氮氢进行保护，可得到R2为叔丁氧羰基、苄基或苯甲酰基的化合物3b、化合物3c或化合物3d。
[0025]优选的，所述化合物3～4中的R2为H。
[0026]优选的，S2中，所述醇类包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇中的一种，优选为甲醇；所述金属烷氧化合物包括甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇锂中的一种，优选为甲醇钠；所述醇解开环的反应温度为0～50℃。
[0027]通过上述技术方案，对反应温度进行限定能够使反应更加安全高效。
[0028]优选的，S3中，所述催化剂配体络合物为[Rh(Duanphos)(X)]Y，所述X为降冰片二烯或 1,5-环辛二烯，优选为降冰片二烯；所述Y包括BF
4-、PF
6-、SbF
6-、CO2CF
3-、Cl-和Br-中的一种或多种，优选为BF
4-；所述Duanphos为或其对映异构体。
[0029]优选的，S3中，所述氢气的压力为30～100bar。
[0030]通过上述技术方案，增加所述氢气的压力，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种手性4-卤代色氨酸衍生物，其特征在于：其结构式如下：所述结构式中R1为氯原子、溴原子或碘原子；R2为H、叔丁氧羰基、苄基或苯甲酰基；R3为苯基；R4为烷基。2.一种手性4-卤代色氨酸衍生物的合成方法，其特征在于：合成方法为：其中，化合物1～4中的R1为氯原子、溴原子或碘原子；化合物3～4中的R2为H、叔丁氧羰基、苄基或苯甲酰基，化合物2～4中的R3为苯基；化合物3～4中的R4为烷基。包括以下步骤：S1.向化合物1中依次加入N-酰基甘氨酸衍生物、酸酐和羧酸盐，通过缩合反应得到化合物2；S2.将所述化合物2与醇类和金属烷氧化合物混合，经醇解开环得到化合物3；S3.将所述化合物3与由催化剂和配体形成的络合物、氢气和醇类溶剂混合，经不对称氢化反应得到所述化合物4，即手性4-卤代色氨酸衍生物。3.根据权利要求2所述的一种手性4-卤代色氨酸衍生物的合成方法，其特征在于：S1中，所述N-酰基甘氨酸衍生物为N-苯甲酰基甘氨酸或N-乙酰基甘氨酸，所述酸酐为乙酸酐，所述羧酸盐为乙酸钠；所述缩合反应的温度为30～100℃。4.根据权利要求2所述的一种手性4-卤代色氨酸衍生物的合成方法，其特征在于：S2中，所述化合物2经醇解开环生成R2为H的化合物3a，对所述化合物3a上的吲哚氮氢进行保护，可得到R2为叔丁氧羰基、苄基或苯甲酰基的化合物3b...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦勇，蔡能建，刘小宇，宋颢，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：