一种合成4-乙烯基异噁唑衍生物的方法技术

本发明专利技术属于医药和有机化工的技术领域，公开了一种合成4

【技术实现步骤摘要】
一种合成4
‑
乙烯基异噁唑衍生物的方法


[0001]本专利技术涉及医药、有机化工合成
，具体涉及到一种合成4
‑
乙烯基异恶唑衍生物的方法。

技术介绍

[0002]异噁唑化合物是一类高应用价值的杂环化合物，是许多天然产物、药物分子的重要核心骨架，具有显著的抗炎、抗癌等功能。多取代的异噁唑表现出更有效的生物活性和药理活性。一些含有异噁唑环的分子对1
‑
磷酸鞘氨醇具有拮抗作用，有望作为类风湿关节炎的治疗药物(S.H.Watterson，J.Guo，S.H.Spergel，C.M.Langevine，R.V.Moquin，D.R.Shen，M.Yarde，M.E.Cvijic，D.Banas，R.Liu，S.J.Suchard，K.Gillooly，T.Taylor，S.Rex
‑
Rabe，D.J.Shuster，K.W.McIntyre，G.Cornelius，C.D
’
Arienzo，A.Marino，P.Balimane，B.Warrack，L.Salter
‑
Cid，M.McKinnon，J.C.Barrish，P.H.Carter，W.J.Pitts，J.Xie，and A.J.Dyckman，J.Med.Chem.，2016，59，2820)；研究表明，地衣酸及其衍生物具备抗癌作用(A.Pyrczak
‑
Felczykowska，R.Narlawar，A.Pawlik，B.Guzow
‑
Krzeminska，D.Artymiuk，A.Hac，K.Rys，L.M.Rendina，T.A.Reekie，A.Herman
‑
Antosiewicz，and M.Kassiou，J.Nat.Prod.，2019，82，1768)；含有异噁唑的生物碱能抑制胆碱酯酶，因而可用于Psychotria精神病的治疗(L.C.Klein
‑
J
ú
nior，S.Cretton，Y.V.Heyden，A.L.Gasper，S.Nejad
‑
Ebrahimi，P.Christen，and A.T.Henriques，J.Nat.Prod.，2020，83，852)。
[0003]近年来，钯催化炔酮肟醚的环化反应是制备含有末端烯烃异噁唑的方法。例如，伍婉卿等人在2019年报道了钯催化炔酮肟醚与烯丙基卤化物之间的反应，这可以高效合成含有末端烯烃的异噁唑。但是，该方法具有局限性，仅能使用活性较高的烯丙基卤化物，并且无法得到4
‑
乙烯基异噁唑及其衍生物(C.Li，J.Li，F.Zhou，C.Li，and W.Wu，J.Org.Chem.，2019，84，11958)；Chen等人利用β
‑
杂原子消除制备出一种4
‑
乙烯基异噁唑，然而他们的反应条件苛刻，操作步骤复杂，产率较低(Z.She，D.Niu，L.Chen，M.A.Gunawan，X.Shanja，W.H.Hersh，and Y.Chen，J.Org.Chem.，2012，77，3627)。
[0004]目前尚未有利用乙烯基苯醚作为反应原料合成4
‑
乙烯基异噁唑衍生物的报道。因此，以乙烯基苯醚及其衍生物为底物，发展操作简单、原料简单易得的合成方法构建结构多样化的4
‑
乙烯基异噁唑衍生物仍然是具有挑战性的研究课题。

技术实现思路

[0005]为了克服现有技术的缺点和不足，本专利技术的目的在于提供一种合成4
‑
乙烯基异噁唑衍生物的方法。本专利技术以取代的乙烯基苯醚为其中一种底物，将O
‑
甲基炔酮肟醚与其进行反应，获得结构多样化的4
‑
乙烯基异噁唑。该方法原料易得、反应条件温和、底物范围广，为具有潜在生物和药理活性的异噁唑衍生物的高效合成提供重要的技术支持。
[0006]本专利技术的目的通过以下技术方案实现：
[0007]一种合成4
‑
乙烯基异噁唑衍生物的方法，包括以下步骤：
[0008]空气氛围下，在溶剂中将O
‑
甲基炔酮肟醚与乙烯基苯醚类化合物在钯催化剂、铵盐和氧化剂的作用下进行反应，后续处理，得到4
‑
乙烯基异噁唑衍生物。
[0009]所述O
‑
甲基炔酮肟醚的结构为
[0010][0011]其中R1为取代的苯基、未取代的苯基、取代的烷基或未取代的烷基；
[0012]R2为取代的苯基、未取代的苯基、杂芳基、取代的烷基、未取代的烷基。
[0013]R1和R2中，所述取代的苯基各自为苯环上的氢被烷基、卤素、烷氧基、三氟甲基取代；
[0014]R1和R2中，所述取代的烷基各自为烷基上的氢被卤素取代；
[0015]R1和R2中，所述烷基各自为2～6个碳原子的烷基。
[0016]所述R1具体为苯基、对甲氧基苯基、对乙氧基苯基、对三氟甲基苯基、对氟苯基、对溴苯基、对氯苯基、邻氯苯基、邻溴苯基、间氯苯基、间溴苯基、对甲基苯基、对乙基苯基、对叔丁基苯基、叔丁基、正丁基、环戊基、环己基、4
‑
氯丁基、苯乙烯基、对三氟甲硫基苯基等。
[0017]所述R2为苯基、噻吩基、呋喃基、对乙氧基苯基、对三氟甲基苯基、对氟苯基、对溴苯基、对氯苯基、邻氯苯基、邻溴苯基、间氯苯基、间溴苯基、对甲基苯基、对乙基苯基、对叔丁基苯基、叔丁基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环戊基、环己基、正丁基、4
‑
氯丁基、苯乙烯基、对三氟甲硫基苯基等。
[0018]所述乙烯基苯醚类化合物的结构为
[0019][0020]所述R3为H，4
‑
甲基、2
‑
甲基、4
‑
乙基、4
‑
叔丁基、4
‑
氯、4
‑
溴、4
‑
氟、4
‑
甲氧基等。
[0021]所述氧化剂为1，2
‑
萘醌、1，4
‑
萘醌、蒽醌、苯醌、四氯对苯醌、二氯二氰基苯醌、氧气、氧化银、氯化铜、溴化铜、碘化酮、醋酸碘苯、过氧化氢、次卤酸盐、碘等。氧化剂优选为1，2
‑
萘醌。
[0022]所述催化剂为钯催化剂，如氯化钯、二氯二(三苯基膦)钯、三氟乙酸钯、二氯二(乙腈)钯、二氯二(苯腈)钯、二(烯丙基)二氯化钯(即烯丙基氯化钯二聚体)、乙酸钯、溴化钯、碘化钯、二亚苄基丙酮钯等。钯催化剂优选为乙酸钯。
[0023]所述铵盐为含有铵根离子的物质，例如氯化铵、溴化铵、碘化铵、氟化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基氯化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵等。铵盐优选为四丁基溴化铵。
[0024]所述反应条件：反应温度为60～120℃，优选为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成4
‑
乙烯基异恶唑衍生物的方法，其特征在于：包括以下步骤：空气氛围下，在溶剂中将O
‑
甲基炔酮肟醚与乙烯基苯醚类化合物在钯催化剂、铵盐和氧化剂的作用下进行反应，后续处理，得到4
‑
乙烯基异噁唑衍生物；所述O
‑
甲基肟醚的结构为其中R1为取代的苯基、未取代的苯基、取代的烷基或未取代的烷基；R2为取代的苯基、未取代的苯基、杂芳基、取代的烷基、未取代的烷基；R1和R2中，所述取代的苯基各自为苯环上的氢被烷基、卤素、烷氧基、三氟甲基取代；R1和R2中，所述取代的烷基各自为烷基上的氢被卤素取代；R1和R2中，所述烷基各自为2～6个碳原子的烷基；所述乙烯基苯醚类化合物的结构为所述R3为H，4
‑
甲基、2
‑
甲基、4
‑
乙基、4
‑
叔丁基、4
‑
氯、4
‑
溴、4
‑
氟、4
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甲氧基；所述溶剂为有机溶剂或离子液体。2.根据权利要求1所述合成4
‑
乙烯基异恶唑衍生物的方法，其特征在于：所述R1具体为苯基、对甲氧基苯基、对乙氧基苯基、对三氟甲基苯基、对氟苯基、对溴苯基、对氯苯基、邻氯苯基、邻溴苯基、间氯苯基、间溴苯基、对甲基苯基、对乙基苯基、对叔丁基苯基、叔丁基、正丁基、环戊基、环己基、4
‑
氯丁基、苯乙烯基、对三氟甲硫基苯基；所述R2为苯基、噻吩基、呋喃基、对乙氧基苯基、对三氟甲基苯基、对氟苯基、对溴苯基、对氯苯基、邻氯苯基、邻溴苯基、间氯苯基、间溴苯基、对甲基苯基、对乙基苯基、对叔丁基苯基、叔丁基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环戊基、环己基、正丁基、4
‑
氯丁基、苯乙烯基、对三氟甲硫基苯基；所述离子液体为咪唑型离子液体，包括1
‑
丙胺基
‑3‑
甲基咪唑氯盐，1
‑
丙胺基
‑3‑
甲基咪唑四氟硼酸盐，1
‑
丙胺基
‑3‑
甲基咪唑六氟磷酸盐，1
‑
丙胺基
‑3‑
甲基咪唑溴盐中一种以上；所述有机溶剂为N，N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙二醇二甲醚、甲苯、1，4
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二氧六环、乙腈、四氢呋喃、间二甲苯、乙二醇单甲醚、聚乙二醇、四氢吡咯中一种以上。3.根据权利要求2所述合成4
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乙烯基异恶唑衍生物的方法，其特征在于：所述有机溶剂为N，N

【专利技术属性】
技术研发人员：李建晓，林梓东，何丹，林智聪，江焕峰，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：