一种电化学合成非天然氨基酸类衍生物的方法技术

本发明专利技术提供一种N

【技术实现步骤摘要】
一种电化学合成非天然氨基酸类衍生物的方法
(一)

[0001]本专利技术涉及一种电化学合成非天然氨基酸类衍生物的方法，具体涉及一种由N
‑
芳基甘氨酸酯和活性羧酸酯在电化学的条件下，一步制备非天然氨基酸衍生物的方法。
(二)
技术介绍

[0002]氨基酸广泛存在于天然产物和药物分子中，在人类生活中扮演着极其重要的作用。从自然环境衍生出来的或者化学家们合成的非天然氨基酸由于其结构及用途多，受到了广泛关注。非天然氨基酸不仅在不对称合成方面起到了重要作用，而且在制备生物活性的多肽方面有着广泛应用，可以显著改善药代动力学性质。近年来，随着氨基酸药品以及多肽生物制剂被批准上市，新型α
‑
氨基酸化合物的开发受到了越来越多化学家们的青睐。(Acc.Chem.Res.2016,49,635
‑
645；Chem.Rev.2016,116,11654
‑
11684；ACS Med.Chem.Lett.2012,3,850
‑
855；J.Org.Chem.2015,80,4201
‑
4203；ACS Appl.Mater.Interfaces.2013,5,6484
‑
6493；J.Med.Chem.2015,58,7719
‑
7733；J.Med.Chem.2016,59,10807
‑
10836)。
[0003]近年来，电化学作为一种绿色合成方法正蓬勃发展，利用阳极氧化或者阴极还原驱动反应的进行，从而避免使用过量的氧化剂、还原剂或者金属，规避一些苛刻的反应条件，符合绿色化学的要求。成对电解，即阳极氧化和阴极还原反应生成的中间体相结合生成目标化合物，此过程电子转移没有损失，提高了能源利用率。但由于其反应难度大，目前报道少。
[0004]目前，C
‑
H键官能团化反应是构建C
‑
C键、C
‑
X键的有效合成策略，利用α
‑
氨基酸衍生物与其他试剂在过渡金属催化条件下交叉偶联可以直接构建α取代的非天然氨基酸。过去几十年中，通过过渡金属催化或者光催化实现了α
‑
芳基化、α
‑
芳基化、炔基化以及C
‑
P、C
‑
N、C
‑
S键的构建。从合成的角度讲，传统的方法需要使用过渡金属以及过量的氧化剂，有的反应条件比较苛刻，需要高温。因此，如果能以N
‑
芳基甘氨酸酯和氧化还原活性酯作为原料，在电化学的条件下利用成对电解构筑结构多样的非天然氨基酸，不仅绿色环保，而且可以提高能源利用率。由于本合成方法的简洁高效性，因此具有一定的应用价值。
(三)
技术实现思路

[0005]为了解决现有技术存在的合成法需要高温、过量氧化剂的问题，本专利技术提供一种N
‑
芳基甘氨酸酯和氧化还原活性酯在电化学的条件下合成非天然氨基酸的方法。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术的技术方案如下：
[0007]一种电化学合成非天然氨基酸类衍生物的方法，所述的方法为：将式(I)所示的N
‑
芳基甘氨酸酯类化合物、式(II)所示的氧化还原活性酯、电解质和碱性物质溶解于溶剂中，0～60℃搅拌溶解，得到电解液，以碳毡电极作为阳极、泡沫镍电极作为阴极，保护氛围(惰性气体或氮气)下接通电源，室温下搅拌，4～10mA恒电流反应(优选8mA)，反应完全后，停止通电，所得混合物经后处理，得到式(VIII)化合物；式(I)所示的N
‑
芳基甘氨酸酯类化合物、
式(II)所示的氧化还原活性酯、电解质与碱性物质的物质的量之比为1:1
‑
2:1
‑
3:1
‑
3(优选1:1.5:1
‑
3:1
‑
3)；
[0008][0009]其中，R1为苯基、萘基或被C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧基、卤素、苯基中的一个或多个基团取代的苯基；优选R1为苯基、萘基、被C1‑
C4烷基取代的苯基、被甲氧基取代的苯基、被氟、氯、溴、碘取代的苯基或萘基等；
[0010]R2为C1‑
C4烷氧基、苯基、苄氧基或被C1‑
C4烷基取代的苯基，优选R2为乙氧基、叔丁氧基、苯基、对甲苯基、苄氧基等；
[0011]R3为未取代或取代的C
l
‑
C
20
链烷基、未取代或取代的C3‑
C
20
环烷基、四氢呋喃基、C1‑
C4烷氧羰基或苄氧羰基保护的哌啶基或被苯基取代的C1‑
C4烷氧基，所述取代的C
l
‑
C
20
链烷基的取代基为苯基、C1‑
C4烷基取代的苯基、邻苯二甲酰基保护的氨基、C1‑
C
20
烷氧基、吲哚基；所述取代的C3‑
C
20
环烷基的取代基为苯基、C1‑
C4烷基取代的苯基、C2‑
C
10
酯基；优选R3为为丙基、叔丁基、戊基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、苯丙基、吲哚丙基、2
‑
四氢呋喃基；
[0012]所述电解质为四丁基四氟硼酸铵、四乙基四氟硼酸铵、四丁基六氟磷酸铵、四乙基六氟磷酸铵、四丁基醋酸铵、四丁基溴化铵、碘化铵、溴化铵或高氯酸锂等电解质，其中优选高氯酸锂；所述碱性物质为碳酸钠、叔丁醇钾、三乙胺、三乙烯二胺、1,8
‑
二氮杂二环十一碳
‑7‑
烯或2,4,6
‑
三甲基吡啶等，其中优选三乙烯二胺；所述溶剂可为乙腈、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺或二甲基亚砜等常见溶剂，其中优选二甲基亚砜。
[0013]优选地，所述电解液中还加入催化剂，所述式(I)所示的N
‑
芳基甘氨酸酯类化合物与催化剂的物质的量之比为1：0.05
‑
0.2(优选1：0.1)；所述催化剂为氯化亚铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化锌、氯化铁、六水合氯化镍、高氯酸镍、溴化镍或二乙酰丙酮镍等路易斯酸，也可不加，其中优选六水合氯化镍。
[0014]优选地，所述电解液中还加入配体，所述式(I)所示的N
‑
芳基甘氨酸酯类化合物与配体的物质的量之比为1：0.055
‑
0.22(优选1：0.11)；所述配体可为2,2'
‑
联吡啶、4,4'
‑
二甲基
‑
2,2'
‑
联吡啶或4,4'
‑
二叔丁基
‑
2,2'
‑
联吡啶等双齿配体，也可不加，其中优选4,4'
‑
二叔丁基<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种电化学合成非天然氨基酸类衍生物的方法，其特征在于所述的方法为：将式(I)所示的N
‑
芳基甘氨酸酯类化合物、式(II)所示的氧化还原活性酯、电解质和碱性物质溶解于溶剂中，0～60℃搅拌溶解，得到电解液，以碳毡电极作为阳极、泡沫镍电极作为阴极，保护氛围下接通电源，室温下搅拌，4～10mA恒电流反应，反应完全后，停止通电，所得混合物经后处理，得到式(VIII)化合物；式(I)所示的N
‑
芳基甘氨酸酯类化合物、式(II)所示的氧化还原活性酯、电解质与碱性物质的物质的量之比为1:1
‑
2:1
‑
3:1
‑
3；其中，R1为苯基、萘基或被C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧基、卤素、苯基中的一个或多个基团取代的苯基；R2为C1‑
C4烷氧基、苯基、苄氧基或被C1‑
C4烷基取代的苯基；R3为未取代或取代的C
l
‑
C
20
链烷基、未取代或取代的C3‑
C
20
环烷基、四氢呋喃基、C1‑
C4烷氧羰基或苄氧羰基保护的哌啶基或被苯基取代的C1‑
C4烷氧基；所述取代的C
l
‑
C
20
链烷基的取代基为苯基、C1‑
C4烷基取代的苯基、邻苯二甲酰基保护的氨基、C1‑
C
20
烷氧基、吲哚基；所述取代的C3‑
C
20
环烷基的取代基为苯基、C1‑
C4烷基取代的苯基、C2‑
C
10
酯基；所述电解质为四丁基四氟硼酸铵、四乙基四氟硼酸铵、四丁基六氟磷酸铵、四乙基六氟磷酸铵、四丁基醋酸铵、四丁基溴化铵、碘化铵、溴化铵或高氯酸锂；所述碱性物质为碳酸钠、叔丁醇钾、三乙胺、三乙烯二胺、1,8
‑
二氮杂二环十一碳
‑7‑
烯或2,4,6
‑
三甲基吡啶；所述溶剂为乙腈、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。2.如权利要求1所述的电化学合成非天然氨基酸类衍生物的方法，其特征在于：所述保护氛围为惰性气体或氮气。3.如权利要求1或2所述的电化学合成非天然氨基酸类衍生物的方法，其特征在于：所述电...

【专利技术属性】
技术研发人员：张逢质，陈娜，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：