3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮及其衍生物的制备方法技术

本申请涉及有机制药合成领域，具体涉及3，5

【技术实现步骤摘要】
3，5
‑
取代
‑4‑
氨基三氟苯乙酮及其衍生物的制备方法


[0001]本申请涉及有机制药合成领域，更具体地说，它涉及3，5
‑
取代
‑4‑
氨基三氟苯乙酮及其衍生物的制备方法。

技术介绍

[0002]3，5位取代的三氟苯乙酮类化合物及其4位取代的衍生物是一种重要的医药中间体，其具体应用例举如下：1、1.3
’
,5
’‑
二氯
‑
2,2,2
‑
三氟苯乙酮是一种杀螨剂和杀虫剂和核心中间体，可以制备氟雷拉纳、氟噁唑酰胺等重要杀虫剂。
[0003]目前，3，5
‑
二氯三氟苯乙酮一般通过以下两种方式制备得到：(i)通过3，5
‑
二氯苯甲醛和三氟甲基硅烷进行反应，在苯甲醛上发生缩合反应，进而制备得到三氟苯乙酮，其反应通路如式Ⅱ所示：(ii)通过3，5
‑
二氯溴苯和三氟甲基乙酰化合物在强碱催化下发生溴取代反应，具体如式Ⅲ所示：
[0004]在上述两个反应，一般式Ⅱ的收率略高，在60％左右，但其中两种原料均不易得，式Ⅲ的收率则在36％左右，反应条件也较为苛刻，两种方法均不适合于工业化生产。
[0005]2、1
‑
(3,5
‑
二氯
‑4‑
氟苯基)
‑2’
,2
’
,2
’‑
三氟乙酮是重要的药物中间体，可以用于合成一系列新型杀虫剂和除螨剂，例如沙罗拉纳和Isocycloseram的合成前体均为1
‑
(3,5
‑
二氯
‑4‑
氟苯基)
‑
2,2,2
‑
三氟乙酮。
[0006]1‑
(3,5
‑
二氯
‑4‑
氟苯基)
‑2’
,2
’
,2
’‑
三氟乙酮的制备方法与3，5
‑
二氯三氟苯乙酮类似，可以通过3，5
‑
二氯三氟苯乙酮中的两种方法制备，但是类似的，也具有原料来源不易、收率偏低的问题，不适用于工业化生产。
[0007]3、3,4,5
‑
三氯三氟乙酮是宠物用杀虫剂洛替拉纳的核心中间体，与上述化合物类似的，该化合物一般以3，4，5
‑
三氯溴苯为原料，参照如3，5
‑
二氯三氟苯乙酮的制备方法(ii)中的方法制备得到，该反应需要在四氢呋喃溶液制备异丙基氯化镁，进而进行反应，原料不易得且反应条件苛刻，同样不适用于工业化生产。
[0008]综上所述，对于3，5
‑
取代的三氟苯乙酮及其衍生物，目前尚没有一种较好的工业化生产的方法。

技术实现思路

[0009]本申请提供了一种具有较好收率、较简单的原料来源和较为温和的反应条件的3，5
‑
取代三氟苯乙酮化合物及其衍生物的制备方法。
[0010]首先，本申请提供3，5
‑
取代
‑4‑
氨基三氟苯乙酮的制备方法，反应步骤如式Ⅰ所示，该反应包括如下步骤：S1、对化合物Ⅰ，通过酰化保护试剂进行上的氨基通过酰化反应进行保护，得到化合物Ⅱ；S2、对化合物Ⅱ，在路易斯酸的催化下，通过三氟乙酰基化合物在氨基的对位上连接三氟乙酰基，得到化合物Ⅲ；S3、对化合物Ⅲ进行水解，得到化合物Ⅳ；其中，所述三氟乙酰基化合物为三氟乙酰氯、三氟乙酰溴、三氟乙酸酯、三氟乙酸酐中的任意一种，在化合物I中,R1，R2为
‑
Cl、
‑
Br、
‑
F、
‑
CF3中的一种；R3为甲基、三氟甲基或叔丁基；R3为
‑
H，
‑
Cl、
‑
Br、
‑
F中的一种；R4为氟、氯、溴、碘、羟基、氢中的任意一种。
[0011]在上述技术方案中，首先利用了氨基的强定位效应，由于R1和R2均为吸电子基团，其定位效应基本上会被氨基的定位效应掩盖，使得步骤S2中进行酰基化反应时，不易在其他位点上发生取代反应，同时，R1和R2也抑制了苯环表面的反应活性，使得不易发生多元的酰基化反应，由于酰基化后，苯环上的电子云密度降低，同样有助于减少或避免多元酰基化
的反应。因此，本申请中的技术方案在步骤S2中具有较好的选择性，也有助于提高最终的产率。
[0012]通过对氨基进行保护后，经酰基化反应在，再脱保护，整体反应流程较为简单，工艺不复杂，条件较为温和，收率较高，适用于工业大规模生产。
[0013]可选的，在步骤S1中，所述酰化保护试剂为乙酸酐，所述酰化保护试剂的物质的量为化合物Ⅰ的物质的量的1～1.5倍。
[0014]乙酸酐具有温和的反应条件，且对氨基进行保护后，对苯环上的反应性能影响较小，在整体上有助于提高反应的收率。
[0015]可选的，在步骤S2中，三氟乙酰基化合物选用三氟乙酰氯。
[0016]采用三氟乙酰氯，具有较好的收率，同时由于三氟乙酰氯反应活性较强，因此所需的反应时间较短，且多余的乙酰氯和生成的副产物在水中具有较好的溶解性，可以通过水洗除去，有助于简化工艺。
[0017]可选的，在步骤S2中，所述路易斯酸选用氯化铝或氯化锌。
[0018]氯化铝和氯化锌均为弱酸，腐蚀性较弱，对设备的压力较小，且容易通过水洗除去多余的路易斯酸，在工业生产上具有较好的效果。
[0019]可选的，步骤S2在与水不互溶的溶剂体系中进行，反应结束后，通过碱Ⅰ的水溶液对步骤S1中得到的体系洗涤至pH值大于6.4后，除去水相保留有机相。
[0020]在上述技术方案中，通过碱洗，有助于进一步提高副产物在水中的溶解性，减少副产物在有机相中的溶解性，提高步骤S2中的分离效果。
[0021]可选的，在步骤S2中，化合物Ⅱ、路易斯酸和三氟乙酰化合物的物质的量之比为1∶(2～5)∶(2～5)。
[0022]上述配比进行反应，使得化合物Ⅱ具有较好的转化率，有助于在工业上降低成本。
[0023]可选的，在步骤S3中，通过碱Ⅱ催化进行水解，其中，碱Ⅱ为氢氧化钠或氢氧化钾；在步骤S3中，将化合物Ⅲ加入到质量分数为5～20％的碱Ⅱ的水溶液中进行反应。
[0024]上述技术方案中，以氢氧化钠或氢氧化钾的体系进行水解，反应较快，且杂质容易通过简单萃取除去，有助于在工业生产中简化操作流程。通过碱Ⅱ的水溶液体系进行反应，反应结束后可以直接油水分离以提纯目标产物，使得整体工艺较为简单。
[0025]可选的，所述碱Ⅱ和化合物Ⅲ的物质的量之比为(1～1.5)∶1。
[0026]在上述技术方案中，碱Ⅱ用量略高于化合物Ⅲ的物质的量，使得化合物Ⅲ可以充分地反应，反应速率较快。
[0027]另外，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.3，5
‑
取代
‑4‑
氨基三氟苯乙酮的制备方法，其特征在于，反应步骤如式Ⅰ所示，该反应包括如下步骤：S1、对化合物Ⅰ，通过酰化保护试剂进行上的氨基通过酰化反应进行保护，得到化合物Ⅱ；S2、对化合物Ⅱ，在路易斯酸的催化下，通过三氟乙酰基化合物在氨基的对位上连接三氟乙酰基，得到化合物Ⅲ；S3、对化合物Ⅲ进行水解，得到化合物Ⅳ；其中，所述三氟乙酰基化合物为三氟乙酰氯、三氟乙酰溴、三氟乙酸酯、三氟乙酸酐中的任意一种，在化合物I中,R1，R2为
‑
Cl、
‑
Br、
‑
F、
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CF3中的一种；R3为甲基、三氟甲基或叔丁基；R3为
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H，
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Cl、
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Br、
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F中的一种；R4为氟、氯、溴、碘、羟基、氢中的任意一种。2.根据权利要求1所述的3，5
‑
取代
‑4‑
氨基三氟苯乙酮的制备方法，其特征在于，在步骤S1中，所述酰化保护试剂为乙酸酐，所述酰化保护试剂的物质的量为化合物Ⅰ的物质的量的1～1.5倍。3.根据权利要求1所述的3，5
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取代
‑4‑
氨基三氟苯乙酮的制备方法，其特征在于，在步骤S2中，三氟乙酰基化合物选用三氟乙酰氯。4.根据权利要求2所述的3，5
‑
取代
‑4‑
氨基三氟苯乙酮的制备方法，其特征在于，在步骤S2中，所述路易斯酸选用氯化铝...

【专利技术属性】
技术研发人员：张凌霄，蔡刚华，
申请(专利权)人：杭州臻挚生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：