2-羟基二苯甲酮类化合物及其卤化衍生物的制备方法技术

本申请涉及制药合成领域，具体涉及2

【技术实现步骤摘要】
2
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羟基二苯甲酮类化合物及其卤化衍生物的制备方法


[0001]本申请涉及制药合成领域，更具体地说，它涉及2
‑
羟基二苯甲酮类化合物及其卤化衍生物的制备方法。

技术介绍

[0002]2‑
羟基二苯甲酮类化合物，尤其是2
‑
羟基
‑5‑
卤代
‑4’‑
卤代化合物及其卤化衍生物，在医药领域中有着广泛的运用，例如，可以通过式Ⅲ所示的方式制备依帕列净和达格列净。
[0003]目前，2
‑
羟基二苯甲酮类化合物可以通过式Ⅳ所示的步骤进行合成。
[0004]在上述反应中，除了4
’
位取代打的目标化合物外，还会得到2
’
位取代的副产物，且该副产物难以除去，后续反应中会一直留存，对后续提纯造成较大的困难。

技术实现思路

[0005]为了使2
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羟基二苯甲酮类化合物及其卤化衍生物在制备过程中产生的副产物更少地遗留在目标产物中，本申请提供2
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羟基二苯甲酮类化合物及其卤化衍生物的制备方法。
[0006]首先，本申请提供2
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羟基二苯甲酮类化合物的制备方法，在路易斯酸的作用下，通
过对位取代苯甲醚和对位取代的苯甲酰氯进行酰基化反应及脱甲基反应得到化合物A，具体反应如式Ⅰ所示；其中，R1和R2可以独立地从
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Cl、
‑
Br、
‑
F、
‑
I中选取。
[0007]在上述制备方法中，选用了来源简单易得的原料——对位卤素取代的苯甲醚和对位卤素取代的苯甲酰氯进行反应，整体适用于工业化且具有较好的产率。反应在路易斯酸的作用下即可进行，在路易斯酸的作用下，酰基化反应和脱甲基化反应可以同步进行，减少了反应工序。并且，由于甲氧基实际上式较强的邻对位基团，而卤素取代基由于其具有一定的吸电子性，其对于苯环上发生亲核取代反应的位置决定性影响较小，因此该反应极少会产生R1邻位取代的化合物，因此后续分离较为容易，不易将杂质带入，进一步提高了制备得到的2
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羟基二苯甲酮类化合物的纯度。
[0008]在上述反应中，路易斯酸可以选用氯化铝、氯化铁、氯化锌，其所用的物质的量为对位取代苯甲醚的物质的量的2～10倍为宜。反应在0～150℃范围内均可进行，可以通过加热至回流的方式，提高反应的速率。
[0009]可选的，对位卤素取代的苯甲醚和对位卤素取代的苯甲酰氯的物质的量之比为1.05～1.2∶1。
[0010]采用略微过量对位卤素取代的苯甲醚，反应后会形成对卤苯酚杂质，该体系与化合物A的极性差距较大，容易从体系中分离，且有助于提高化合物A的收率。
[0011]可选的，所述路易斯酸选用三氯化铝，所述三氯化铝量为对位卤素取代的苯甲酰氯物质的量的2～5倍，所述三氯化铝在20～50min内均匀加入到体系中。
[0012]在上述技术方案中，选用三氯化铝作为催化剂，具有较高的催化效率，且反应结束后可以较为方便地从体系中除去。如上控制三氯化铝的用量，整体反应具有更好的反应效率，除杂也较为方便，同样有助于减少对设备的腐蚀。且路易斯酸均匀加入到体系，有助于减少反应的剧烈程度，提高体系的均匀度，进一步提高反应的产率。
[0013]可选的，溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷、四氯化碳、1,1
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二氯乙烷、1,2
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二氯乙烷、二溴甲烷、四溴化碳、1,1
‑
二溴乙烷、1,2
‑
二溴乙烷中的任意一种，或二氯甲烷，三氯甲烷、四氯化碳、1,1
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二氯乙烷、1,2
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二氯乙烷、二溴甲烷、四溴化碳、1,1
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二溴乙烷、1,2
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二溴乙烷中的任意数种形成的均相混合体系。
[0014]选用上述体系进行反应，在反应结束后，可以较为容易地将产物和反应中的其他杂质(如多余的路易斯酸、酰氯)进行分离，且采用卤代烷体系的溶剂，其与水之间不互溶，整体稳定，对物料的相容性较强，具有提高反应产率的效果。
[0015]可选的，在式Ⅰ反应完成后，加入盐酸进行萃取，再用乙酸乙酯进行重结晶。
[0016]通过盐酸对上述体系进行萃取，再用乙酸乙酯进行重结晶，盐酸体系对于各类路易斯酸都有较好的溶解性，且酸性条件下进行终止反应，有助于减少反应过程中产生的副
产物，并减少化合物A在水相中的溶解度，使得制备得到的化合物A产率更高，杂质含量更少。
[0017]在上述过程中，一般配置质量分数为1～5％的盐酸，采用将盐酸加入到冰水中进行配置，也可以直接将浓盐酸和。萃取过程中，水相可以通过二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等溶剂对水相进行清洗，有机相可以用水或饱和食盐水进行反萃取，再用无水硫酸钠、无水氯化镁、无水氯化钙等无机除水剂进行脱水，浓缩后得到的粗产物可以再通过乙酸乙酯重结晶，除杂更为彻底。
[0018]另一方面，本申请还涉及2
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羟基二苯甲酮类化合物的卤化衍生物的制备方法，包括如下步骤：S1、通过如权利要求1～5中任意一项所述的方法制备化合物A；S2、对通过卤化试剂化合物A进行卤化反应，使羟基转变为卤代基团，具体反应式如式Ⅱ所示；其中，R3为
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Cl或
‑
Br。
[0019]在上述技术方案中，通过卤化试剂，可以将羟基转变卤代基团，反应条件较为简单温和，适用于工业化大规模的生产。在反应过程中，通过卤代试剂过量，可以提高化合物A的转化率，进一步提高化合物B的产率。
[0020]可选的，所述卤化试剂为五氯化磷或五溴化磷，其中所述化合物A和卤化试剂的物质的量之比为1:(4～10)。
[0021]在上述技术方案中，采用五氯化磷或五溴化磷，具有较好的反应活性，同时反应产物脂溶性差，在体系中容易被分离，具有较好的反应效果，反应后得到的磷脂，比较容易从体系中除去。
[0022]可选的，所述卤化试剂为五氯化磷和三氯氧磷的组合物，其中所述化合物A、五氯化磷和三氯氧磷的物质的量之比为1∶(2～5)∶(2～5)；或者卤化试剂为五溴化磷和三溴氧磷的组合物，所述化合物A、五溴化磷和三溴氧磷的物质的量之比为1∶(2～5)∶(2～5)。
[0023]上述技术方案中选用了五卤化磷和三卤氧磷的组合，三卤氧磷在反应中可以促进卤化作用的发生，减少在反应结束后可以通过蒸馏回收套用，对节约成本和提高产率均有明显的作用，在运用于实际工业生产中有着重大的意义。
[0024]可选的，步骤S2的反应温度为100～130℃。
[0025]在上述温度范围内进行反应，整体具有较快的反应速率和较高的反应效率，且不容易发生副反应。在该体系中，由于整体稳定性较好，可以选择DMF或DMSO等沸点较高且不参与反应的溶剂，后续可以通过减压蒸馏进行分离，适用于工业大规模生产。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.2
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羟基二苯甲酮类化合物的制备方法，其特征在于，在路易斯酸的作用下，通过对位取代苯甲醚和对位取代的苯甲酰氯进行酰基化反应及脱甲基反应得到化合物A，具体反应如式Ⅰ所示；其中，R1和R2可以独立地从
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Cl、
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Br、
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F、
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I中选取。2.根据权利要求1所述的2
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羟基二苯甲酮类化合物的制备方法，其特征在于，对位卤素取代的苯甲醚和对位卤素取代的苯甲酰氯的物质的量之比为1.05～1.2∶1。3.根据权利要求2所述的2
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羟基二苯甲酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸选用三氯化铝，所述三氯化铝量为对位卤素取代的苯甲酰氯物质的量的2～5倍，所述三氯化铝在20～50min内均匀加入到体系中。4.根据权利要求1所述的2
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羟基二苯甲酮类化合物的制备方法，其特征在于，溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷、四氯化碳、1,1
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二氯乙烷、1,2
‑
二氯乙烷、二溴甲烷、四溴化碳、1,1
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二溴乙烷、1,2
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二溴乙烷中的任意一种，或二氯甲烷，三氯甲烷、四氯化碳、1,1
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二氯乙烷、1,2
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二氯乙烷、二溴甲烷、四溴化碳、1,1
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二溴乙烷、1,2
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二溴乙烷中的任意数种形成的均相混合体系...

【专利技术属性】
技术研发人员：张凌霄，蔡刚华，
申请(专利权)人：杭州臻挚生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：